原发性纤毛运动障碍临床诊治研究进展

刘绕星 蒋毅 张慧君 周莉 刘志宏

原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia,PCD)是一种罕见的遗传疾病，通常以常染色体隐性遗传和x染色体连锁方式遗传[1]，表现为运动纤毛的结构或功能异常，其中黏膜纤毛清除受损是导致多器官疾病发展的原因。这种罕见的疾病影响1万～2万人中的1人，由至少50个基因突变引起[2]。在某些特定民族中由于近亲结婚，患病率更高[3]。我国因病例数较少，目前尚无流行病学。本文旨在提高临床医师对本病的认识，对该病的临床表现、诊断方法、治疗及预防等进行阐述。

一、PCD起源与基因的关系

1904年Siewert报道了第一个支气管扩张伴内脏转位病例，之后是1933年Kartagener 报道的由内脏转位、鼻窦炎、支气管扩张组成的病例，因此命名为Kartagener综合征。Kartagener综合征和在气道纤毛细胞中发现的纤毛不活动之间的联系直到20世纪70年代才证实[4]。纤毛按其结构和功能可分为运动纤毛和静止纤毛两类。气道上皮主要包含运动纤毛，每个纤毛由9个周围微管双体和2个中心微管组成。通常，纤毛以异相波摆动，有效地向前移动，然后恢复摆动。在纤毛运动障碍患者中观察到的运动模式包括完全静止、偶尔运动、弯曲减少和跳动幅度降低等。原发性纤毛运动障碍一般有以下几种超微结构缺陷:外动力蛋白臂缺陷，内、外动力蛋白臂缺损，微管结构紊乱伴内动力蛋白臂缺损，放射状辐条和中央装置缺陷。内部动力蛋白臂(Inner dynein arm ，IDA)和外部动力蛋白臂(0uter dynein arm ，ODA)是多亚基ATP酶复合物，从9个外周双体延伸出来。ODA影响纤毛跳动频率，IDA决定纤毛波形。 动力蛋白臂缺损(外部或内部)是最常见的超微结构缺损，微管、中心原件和其它缺陷占少数。一些数据表明，CCDC39、CCDC40、DNAAF1和LRRC6基因突变的患者极有可能发生男性不育[5]。所有报道的DNAAF1突变的女性患者均未自然生育后代[6]。CCNO突变的患者，肺损伤进展迅速，经常继发肺衰竭[7]。

随着基因工具的进步，电子显微镜的局限性变得显而易见。大约30%的经基因确认的PCD患者具有正常或接近正常的超微结构[8]，这与编码结构蛋白的基因突变有关，这些结构蛋白不会影响动力蛋白臂的完整性。某些情况下，基因型解释了患者之间的差异性，例如CCDC39和CCDC40的突变与较差的疾病相关,而DNAH9的突变与较轻的疾病有关[9-11]。许多基因导致原发性纤毛运动障碍，因此差异很常见。同时由于原发性纤毛运动障碍患者的基因测序的规模和数量都很大，因此识别出一个或几个与疾病无关的变异是存在的。此外，呼吸道感染和环境污染物暴露后，纤毛超微结构可能发生非特异性改变，从而导致PCD误诊。

二、PCD微生物学、临床表现、PCD影像学

在成人PCD的支气管分泌培养中，发现最常见的病原体是流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌。在一项研究中，高达76%的成年人感染了铜绿假单胞菌[12]。慢性铜绿假单胞菌定植的频率随着年龄的增长而增加[12]。9%～18%的患者非结核分枝杆菌痰培养阳性[13]。

活动纤毛可以在一些细胞类型中观察到，比如呼吸道上皮、脑室管膜、精子、输卵管和胚胎等。纤毛存在在这些器官中解释了PCD临床表现的多样性。成人PCD的主要疾病表现是呼吸系统疾病、内脏逆位、耳鼻喉疾病、生育障碍、漏斗胸，少见的疾病有精神运动迟缓、多囊肾病、色素性视网膜炎、胆道闭锁等。支气管扩张几乎存在于所有成年期的PCD病例中，与其它支气管扩张的原因相比，支气管扩张相关的症状没有特异性。内脏逆位的发生率取决于纤毛异常的类型[14]。PCD心脏异常患病率是一般人群的200倍[12]。在男性中，精子鞭毛通常具有与呼吸道纤毛相同的结构和功能缺陷，所以可能存在精子活动受损相关不育。在女性中，生育能力下降可能是由于输卵管或子宫内膜纤毛异常，同时异位妊娠和自然流产的发生率增加。在一项研究中有高达11%的病例存在多脾和无脾[15]。较罕见的疾病也可能与PCD有关，比如多囊肾、脑畸形、精神运动迟缓等，其中任何一种疾病伴随支气管扩张，应警惕PCD。

胸部影像显示内脏逆位，但仅在50%的病例中发现[12]，并显示典型的支气管扩张。在1/3病例中[12]，有弥漫性毛细支气管炎，主要发生在下叶。PCD的一般的影像学特征包括支气管扩张、树芽征、肺不张、黏液堵塞等。

三、PCD检查与诊断

一氧化氮(Nitric oxide ， NO)是一种无色、无味的气体，产生于上、下呼吸道上皮。它在呼吸系统中有多种作用，包括血管舒张、消灭细菌和炎症调节等作用。在感染时从下呼吸道呼出的NO (Fractional exhaled nitric oxide, FeNO)通常会增加[16]。鼻一氧化氮(nasal nitric oxide,nNO)测量是一种简单、无创的方法，nNO具有97%的敏感性和96%的特异性[18]。PCD患者的nNO值明显降低，可能是由于许多一氧化氮合酶和调节酶位于近端纤毛轴丝和基底体，当纤毛运动障碍时，它们的功能可能受到影响。目前推荐的一线筛选测试是测量鼻部一氧化氮[18-20]。大多数原发性纤毛运动障碍患者的一氧化氮浓度比健康对照组低10倍[21]。吸烟者、囊性纤维化患者、鼻窦炎、鼻息肉病或变应性鼻炎患者的nNO浓度可降低。虽然正常的nNO浓度有助于排除诊断，但约5%的PCD患者nNO浓度正常[20]。

其它诊断是基于体外从鼻或支气管刷检或活检呼吸道上皮细胞纤毛，通过视频显微镜分析跳动模式或通过电子显微镜分析纤毛形态才能确认诊断。但是即使在PCD的情况下，电子显微镜检查结果也可能是正常的。PCD确诊病例的3%～10%(有些数据高达33%[8])没有出现电子显微镜下纤毛异常[22-23]。一种使用免疫荧光标记抗体的诊断方法已经在一些欧洲的PCD中心采用，它的优点是每个样品的成本更低，而且根据使用的抗体组可能比透射电镜更敏感。然而，免疫荧光抗体检测对PCD的诊断准确性尚未完全确立。下一代测序增加了基因的发现，由于基因检测不能识别大约30%的患者[24]，因此除非基因诊断得到高速视频显微镜分析或透视电镜结果的支持，否则就存在假阳性结果的风险。欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)出版了两份指南都指出，对于原发性纤毛运动障碍没有完美的诊断测试[24]。临床医师需要联合应用多种相关检查，提高疾病诊断率。

目前PCD无统一的诊断标准。欧洲呼吸协会2016年提出PCD诊断参考指南，出现以下一项或多项症状时应考虑PCD[25]：长期反复的慢性鼻炎；长期反复慢性咳嗽；内脏异位；先天性心脏病；伴或不伴听力障碍的慢性中耳疾病；呼吸窘迫的新生儿；兄弟姐妹中患PCD；女性出现反复异位妊娠；男性精子无法游动等。

四、PCD治疗

大多数治疗方法都是通过对支气管扩张或囊性纤维化患者的治疗方法提出的。到目前为止，治疗主要集中在改善黏液纤毛清除和呼吸道感染。

溶痰剂以改变痰液黏度为目标，使痰液更容易清除。n-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC)可以通过解聚黏蛋白糖蛋白寡聚物来降低黏液黏度，并具有抗炎和抗氧化活性。吸入NAC主要通过其溶解黏液起作用，但通常耐受性不好，因为低pH常引起咳嗽和支气管痉挛。口服给药后在气道中检测不到，因此不太可能有直接的黏液溶解作用。然而，它被认为是通过减少氧化应激和炎症而起作用的。长期大剂量口服NAC可降低成人慢性阻塞性肺疾病和非囊性纤维化支气管扩张患者的疾病加重率并改善生活质量[26-27]。在一项小样本量研究中虽然囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)患者肺功能有所改善，但PCD患者的肺功能无改善[28]。在CF中，NAC的使用仍然是一个有争议的问题，因为缺乏大规模的研究。

重组人类阿法链道酶是一种高度纯化的重组人脱氧核糖核酸酶I (rhDNase)的溶液，rhDNase是一种选择性溶解DNA的酶。当吸入时，它会水解脓痰中的DNA，从而改变痰液的黏性提高气道的清除率。在CF中rhDNase在改善肺功能方面非常有效。然而，在非CF型支气管扩张患者中，两项单独的研究发现吸入是无效的，而且可能有害[29-30]。尽管rhDNase的使用目前在PCD专家指南中并不推荐，但有几例PCD患儿的病例报告显示，rhDNase治疗开始后呼吸症状和肺功能有显著改善，停药后出现下降[31-33]。

PCD是通过痰培养进行微生物监测，并根据临床症状的严重程度开始口服或静脉使用抗生素治疗。临床上对于PCD急性加重没有普遍一致的标准。最近，一份关于PCD急性加重临床试验的共识声明发表，急性加重的定义是以下7项中的3项或3项以上[34]:(1)咳嗽加重;(2)痰量或颜色的变化;(3)患者感觉呼吸急促;(4)因察觉到肺部症状而决定开始或改变抗生素治疗;(5)乏力、疲劳、昏睡;(6)新出现咯血或咯血加重;(7)温度大于38℃。最常见的推荐持续时间是14天，它是基于临床试验而不是科学数据[12]。 呼吸道分泌物样本每年至少应在培养基上培养4次，以检测铜绿假单胞菌和非结核分枝杆菌。抗生素治疗是基于病原体的类型和病人是否有症状。最近，一份关于感染预防和控制的国际BEAT-PCD共识声明发表。该共识声明建议，无论患者的症状如何，都应对铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、洋葱伯克氏菌培养阳性的患者进行治疗[35]。慢性感染患者存在肺功能下降的风险。静脉、吸入和口服抗生素可单独或联合使用。目前还没有证据证明如何在PCD中有效地控制铜绿假单胞菌感染。

大环内酯类不仅具有抑菌特性还有抗炎和免疫调节作用。最近进行的一项试验研究了使用6个月阿奇霉素对90例PCD患者疾病加重频率的影响，显示阿奇霉素耐受性良好，疾病加重率减少[35]。此外，与安慰剂组相比，阿奇霉素组的病原菌种类检出率显著降低[35]。虽然大环内酯类耐药被认为是一个重要的风险，但大环内酯类耐药细菌可以用其它常用抗生素根除。类似于囊性纤维化和非囊性纤维化的支气管扩张，低剂量阿奇霉素(250mg，每周三次)可减少疾病频繁加重的发生。

支气管扩张剂和吸入糖皮质激素(ICS)目前只推荐用于合并有哮喘的PCD患者。在临床中，它们常应用于有反复喘息症状的PCD患者。Dehlink及其同事报告称，35%的PCD患者给予高剂量ICS，其中三分之二是与长效β受体激动剂的固定剂量联合用药[36]。Hellinckx和同事描述了11例PCD患者的支气管阻塞，在使用沙丁胺醇后部分可逆(平均可逆性为13.2% FEV1)[37]。

在CF患者中，ICS过去也被广泛应用，但由于缺乏证据证明其有益，因此不再被推荐使用。吸入糖皮质类固醇可能增加感染风险，似乎不能对PCD患者提供益处[12]。

PCD患者多为慢性鼻窦炎。最近的研究表明，鼻窦可能是一个细菌库，常引起下呼吸道感染。它的管理侧重于减轻鼻塞和流鼻涕的症状。治疗包括使用等渗或高渗盐水鼻腔冲洗、局部激素和抗生素。此外，少数研究表明功能性内窥镜鼻窦手术对PCD有好处。

PCD的耳部疾病表现较为常见，主要包括慢性分泌性中耳炎伴多发重复感染，导致中耳炎急性发作。听力损失在所有患者中占到一半。大多数听力损失患者遭受空气传导改变(传导性听力丧失)。感觉神经性听力丧失的患病率随着年龄的增长而增加。当听力损失发生在儿童早期，可能会因语言发育的延迟而复杂化。因此，对于中度至重度听力丧失的儿童，建议使用助听器。

PCD的患者男性会降低精子活力，而女性则有发生异位妊娠的危险因素。尽管还没有大规模的研究，包括体外受精或胞浆内精子注射在内的辅助生殖技术已经为PCD患者带来了健康的后代。利用基因或转录因子疗法在体外恢复纤毛功能是有可能的，但在将这些治疗应用于临床之前，仍面临许多的困难。仅在某些情况下应考虑手术例如局部支气管扩张部位存在严重的慢性化脓、无法通过药物治疗的大咯血等情况。肺移植可用于危及生命的晚期呼吸衰竭患者。PCD的患者预防措施包括定期接种疫苗、定期进行体育活动或肺康复等。

五、结语

PCD是一种罕见且诊断不足的疾病，临床表现多种多样，治疗方法尚不明确，对这些患者的最佳管理依然是经验性的。早期适当的管理可以改善患者的预后，需要定期监测肺功能进展，通常建议至少每6～12个月进行随访[38-39]。应该进行合理的宣教活动，特别是在成年后被诊断的患者往往低估了他们病情的性质和严重程度。有些患者可能会经历其生活质量的变化而产生心理影响，患抑郁症的风险高于一般人群。关于PCD患者预后的数据还很少，PCD通常被认为并不严重，或者是进展很慢的疾病。所以我们应该改变认知，认识到PCD仍是一种潜在的严重疾病。遗传知识的发展和先进的分子诊断技术很可能会帮助对该疾病的诊断。