防己黄芪汤治疗水肿的作用机制及研究进展

张文毅 田升 姜雅楠 张诏

(山东中医药大学中医学院，山东 济南 250355)

现代医学研究发现，水肿多是由于血浆胶体渗透压的下降导致水分流失，肝脏合成蛋白增多而对外周的分解利用减少，从而造成肾脏对水和电解质代谢调解紊乱,引起本病的发生〔1〕。现代治疗水肿的诊疗方案多为使用扩血管药物、利尿剂、受体阻滞剂、免疫抑制剂和激素等西药治疗，但研究发现单用西药的治疗时间长、副作用大且效果不理想。随着中医的发展，近年来发现单用防己黄芪汤或其联合西药治疗水肿的研究逐渐增多，并取得了满意疗效。本文就防己黄芪汤治疗水肿的作用机制及相关研究进展进行综述。

1 防己黄芪汤治疗水肿的中医理论依据

传统中医认为水肿是由风邪袭表、外感水湿或饮食不节、久病劳损等因素导致的体内水液滞留，肌肤遭水饮泛滥，引起头面、四肢按之不起甚至全身浮肿的一类病证。早在《黄帝内经》〔2〕中就有关于水肿的记载，其被称为“水”“水胀”“涌水”等。《金匮要略·水气病脉证并治》〔3〕将水肿分为风水、皮水、正水、石水、黄汗，并详细阐述了这几类水肿的治法方药。此外，还提出了 “诸有水者，腰以下肿，当利小便；腰以上肿，当发汗乃愈”的治法，此为中医治疗水气病的最早专篇。针对水肿的病机，《景岳全书·肿胀篇》〔4〕中曰：“凡水肿等证,乃脾肺肾三脏相干之病，盖水为至阴，故其本在肾，水化于气，故其标在肺，水惟畏土，故其制在脾，今肺虚则气不化精而化水，脾虚则土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行。”故水肿的主要病机为肺失通调、脾失转输、肾脏气化功能不利所致津液输布失常，主要病位在肾、肺、脾，涉及三焦和膀胱等脏腑。

利水消肿法，属于八法中的“下法”和“消法”，为中医治疗水肿的主要治法。防己黄芪汤，首见于《金匮要略》〔3〕：“风湿，脉浮，身重，汗出，恶风者，防己黄芪汤主之。”本方是汉代医圣张仲景所创的一首著名方剂，具有益气疏风、利水消肿的功效，由防己、黄芪、白术、甘草按4∶5∶3∶2组成，佐以生姜、大枣调和营卫，主治风水水肿。方中防己疏风利水，黄芪既可益气固表，亦可利水，两者相辅相成，祛湿利水不伤正，补气固表不恋邪，使风湿水液皆去，共为君药。白术益气健脾祛湿，除利水之外，还能增强黄芪益气固表的功效，是为臣药。甘草和中，兼可调和诸药，作佐使之用。

2 防己黄芪汤治疗水肿的作用机制

2.1防己 防己具有解热散瘀止痛、抗菌消炎、利尿消肿等功效。研究发现，其可以减轻水肿，消除风湿病和减轻疼痛，主要用于治疗风湿性关节炎、水肿、排尿困难、脚气、湿疮肿胀等疾病〔5〕。魏江存等〔6〕研究发现防己中存在丰富的生物碱和千金藤素等成分。王庆端等〔7〕通过动物实验研究千金藤素对本病的治疗作用，发现千金藤素可诱导腹腔巨噬细胞产生白细胞介素Ⅰ,从而增强抑制性T细胞的功能，导致B细胞的增殖减弱以达到减轻水肿的目的，千金藤素抑制多种炎性水肿和疼痛且未有任何毒性反应的发生。

2.2黄芪 黄芪的功效为补气升阳、益卫固表、利尿消肿、托毒生肌等，其内含黄酮类、皂苷类化合物及黄芪多糖和生物碱类等成分，具有抗应激、抗菌、抗病毒、利尿、增强机体免疫和造血功能、保护心脑血管系统、肝脏、肾脏及肺脏等药理作用〔8〕。利尿是水肿的一种治疗方法，韩旭等〔9〕通过给予大鼠皮下注射和犬静脉注射黄芪煎剂发现，黄芪煎剂的利尿效果与双氢氯噻嗪或氨茶碱相当并且利尿作用持续时间更长。林妮等〔10〕采用小鼠代谢笼法，测定盐水负荷的小鼠给药4 h的尿量，检测尿液离子及血液和肾脏中Na+-K+-三磷酸腺苷(ATP)酶的活力研究黄芪对小鼠的利尿作用，结果证明黄芪具有显著的利尿作用。张洁妹等〔11〕研究发现，黄芪注射液可减少脊髓组织含水量和蛛网膜下腔的收缩量，从而减轻组织水肿。

2.3白术 白术具有健脾益气、燥湿利水、固表止汗、安胎等功效。陶弘景在《名医别录》〔12〕中云：“白术主治大风引起的身体和面部疾病…皮下过度水肿，上腹部肿胀等”，其化学成分主要包括挥发油、白术多糖、内酯等，具有抗肿瘤、消炎、调节消化系统等多种药理作用〔13〕。王光伟等〔14〕应用白术多糖治疗大鼠创伤性脑水肿，观察伤灶区含水量和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性的变化。结果显示，白术多糖通过下调iNOS的表达，减少氧自由基产生,达到减轻伤灶区所致脑水肿的程度。

2.4甘草 甘草又名“国老”“甜草”，具有补脾益气、祛痰止咳、缓急止痛、调和药性、清热解毒之功效。甘草酸和甘草酸二铵是甘草中药的主要成分。张伟等〔15〕和李浩〔16〕在研究甘草酸二铵对百草枯中毒致急性肾损伤引起的水肿和急性肺损伤大鼠的保护作用及机制实验中发现，经苏木素-伊红(HE)染色，甘草酸二铵干预组的肾组织在光镜观察下未见明显充血和水肿等病理学变化；干预组肺组织病变较病变组减轻，肺组织出血及炎症细胞浸润减少，肺组织间质水肿明显减轻。李懿〔17〕在治疗腹腔注射脂多糖诱导的急性肺损伤引起水肿的实验中，预先给予小鼠腹腔注射200 mg/kg的甘草酸。研究表明，甘草酸能降低小鼠的肺质量指数，减轻肺泡出血和炎性细胞浸润，从而减轻肺水肿，保护肺脏组织。

2.5防己黄芪汤复方治疗水肿的实验研究及作用机制 近年来，对于防己黄芪汤的研究已经达到细胞和分子水平。Yang等〔18〕通过网络药理学分析表明，防己黄芪汤中具有7-四羟基异黄酮、环黄芪醇、7，20-二羟基30，40-二甲氧基异黄酮、黄芪甲苷和甘草次酸等化学成分，可通过调节血管内皮生长因子信号通路、局灶性粘连和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路对肾病综合征(NS)的药理活性产生作用。本研究为防己黄芪汤治疗NS中水肿症状的有效成分和作用机制提供了科学依据。王腾腾等〔19〕研究发现，防己黄芪汤可通过调节斑马鱼和肿瘤坏死因子(TNF)-α转基因小鼠的淋巴管清除率以促进淋巴管生成和恢复淋巴回流功能，从而缓解关节肿胀的程度。罗东等〔20〕和张家衡等〔21〕通过研究防己黄芪汤治疗兔肺缺血再灌注后致肺水肿的实验中发现，本方可通过清除氧自由基、降低肺血管通透性等作用明显减轻肺缺血所致肺水肿和组织损伤的程度；通过对比分析各组的大耳白兔在灌注黄芪汤和防己黄芪汤后4 h和6 h所检测的肺湿/干重比(W/D)和肺损伤定量指数(IQA)等指标发现，防己黄芪汤组较对照组和黄芪汤组的肺间质水肿明显减轻，肺泡结构破坏显著减少，间质内仅见极少炎性细胞浸润，肺泡腔内未见明显红细胞及炎性细胞残留。叶宜静等〔22〕研究发现，防己黄芪汤的利水作用可下调足细胞P-钙黏附蛋白的表达且具有维持足细胞表型分子及足细胞结构的作用，通过保护足细胞来降低蛋白尿的分子数量，从而减缓足细胞向间充质细胞的逆向分化，间接减轻水肿程度。贾庆运等〔23〕观察发现，防己黄芪汤可以降低关节炎症指数，发挥其抗炎作用从而有效减轻Ⅱ型胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠的肿胀程度。王星等〔24〕通过观察小鼠肾脏组织和细胞发现，氧嗪酸钾盐诱导的高尿酸血症(HUA)小鼠肾小管上皮细胞体积增大、水肿变性；防己黄芪汤组的肾小管上皮细胞和管腔无明显变性与扩张，可保护小鼠的肾脏损伤。

3 防己黄芪汤治疗水肿的临床研究

3.1肾病水肿 水肿是NS的主要症状，根据改善全球肾脏疾病预后结果(KDIGO)指南定义水肿的检测指标为尿蛋白/肌酐比值≥2 mg/mg、低蛋白血症≤2.5 g/dl)〔25〕。NS是因各种原因导致肾小球滤过膜结构和功能遭到破坏,其滤过屏障损伤引起尿中蛋白质、血浆蛋白大量丢失所产生的一种病理生理状态,临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症和水肿等〔26〕。张妙时等〔27〕将100例原发性NS水肿期患者纳入研究，对照组接受常规西医治疗,研究组在对照组治疗基础上加服防己黄芪汤。结果表明，对照组(76.0%)临床总有效率远低于研究组(92.0%)，故本方能有效减少尿蛋白等指标，从而减轻水肿程度。聂静涛〔28〕在观察防己黄芪汤对原发性NS水肿期的疗效中发现本方能够提高白蛋白水平，降低24 h尿蛋白定量，减轻尿蛋白，促进机体有效循环血容量增加，从而达到利水消肿的目的。陆文等〔29〕在应用防己黄芪汤加减治疗NS顽固性水肿患者的研究中发现，经治疗后凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、前列腺素I2显著延长,血小板、血栓素A2显著下降,说明防己黄芪汤能够扩张肾脏血管,增加肾脏血流,增加肾小球的滤过率以改善肾功能和微循环的效果。其中，前列腺素I2的升高能够促进水液排出,故能消除水肿。汪永国〔30〕研究发现，与应用常规西药治疗水肿相比，西药联合防己黄芪汤组的治疗总有效率为92.11%，显著高于西药组。曹广海等〔31〕研究发现，防己黄芪汤加减可通过降低血清尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)水平，升高内生肌酐清除率(Ccr)、PT和APTT以改善血液高凝状态，阻止肾小球微血栓形成，改善肾功能，从而缓解水肿症状。

3.2心源性水肿 心源性水肿通常是由于各种心血管疾病的发展导致心室充盈和射血障碍、体静脉压力升高而引起水钠潴留,导致低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，通透性增高,组织液渗出于皮肤最终导致身体显现不同程度的水肿〔32〕。曹军等〔33〕通过观察防己黄芪汤治疗心力衰竭所致水肿的临床效果，以利尿剂加用中药安慰剂为对照组，观察组在对照组基础上联合用防己黄芪汤治疗。研究发现，观察组总有效率93.98%，本方可有效改善心力衰竭致水肿患者心功能，提高治疗效果，且安全性较好。张晓明等〔34〕将47例心源性水肿患者分为治疗组和对照组，治疗组采用防己黄芪汤进行治疗。研究结果表明，治疗组总有效率为91.67%，疗效甚佳，与对照组(65.22%)比较有显著差异。藏明德〔35〕将34例心源性水肿患者分为研究组和对照组，以单用氨苯蝶啶片治疗为对照组，研究组给予防己黄芪汤进行治疗。结果表明，研究组总有效率为94.12%，远超于对照组(58.82%)。

3.3肺源性水肿 肺水肿是由液体向肺间质和肺泡的血管外运动引起的常见临床症状。肺水肿的4个生理类别包括静水压水肿、有或没有弥漫性肺泡损害(DAD)的通透性水肿及静水压和膜通透性均增加的混合性水肿〔36〕。水肿是肺损伤的症状之一，张家衡等〔37〕在研究防己黄芪汤对单肺通气(OLV)患者血气及分子的影响中，通过对比防己黄芪汤干预组和对照组的动脉氧分压(PaO2)、动脉氧饱和度(SpO2)、血浆超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)等指标，发现该方剂可有效预防术中低氧血症并减轻因缺氧导致的各种炎症因子释放及氧自由基攻击而致的肺损伤，可帮助机体提高清除氧自由基的能力，保护肺功能，减少其中的水肿症状程度。王西涛〔38〕在研究防己黄芪汤治疗肺再灌注损伤患者的观察中，发现防己黄芪汤具有降低肺部毛细血管的通透性、抗细胞衰亡及减轻肺组织损伤等作用机制以防治肺部再灌注的损害。

3.4骨关节疾病水肿 杨雨果等〔39〕在研究防己黄芪汤治疗踝关节扭伤所致水肿的23例患者中，治愈13例(56.52%)，总有效率达91.30%，且患者在服药期间均无不良反应。郭建中等〔40〕给予患者服用防己黄芪汤以治疗膝关节积液，根据以下疗效分类为标准：优:患膝疼痛、肿胀消失,浮髌试验(-)；良:患膝疼痛、肿胀减轻,浮髌试验(+-)。研究表明，达到“优”者为62.5%，“良”者为26.8%，总有效率为89.3%，疗效显著。刘运涛等〔41〕利用防己黄芪汤治疗102例骨折后低张性水肿患者并于治疗1个疗程后按《中医病证诊断标准》评定，结果痊愈80例，好转18例，总有效率96.07%。

3.5癌性水肿 癌性水肿是由于癌症所引发的水肿症状，也是恶性肿瘤患者常见并发症之一，如恶性腹水、恶性胸水等，亦包括宫颈癌等妇科恶性肿瘤及乳腺癌术后的淋巴回流性上下肢水肿〔42〕。王伟等〔43〕选取乳腺癌术后水肿患者60例纳入研究，以呋塞米和地奥司明治疗为对照组，观察组在对照组治疗基础上加服防己黄芪汤，对比观察治疗前后患侧上臂周径的变化。结果：观察组较对照组缩小得更加明显，对照组临床总有效率仅为66.66%，远不及观察组(86.67%)。黄国贤〔44〕将80例乳腺癌术后引起患肢水肿的患者进行分组，西药组单用呋塞米片，中药组给予防己黄芪汤进行治疗。结果：中药组患者患侧与健侧同部位上肢周径差、患肢疼痛评分和用药不良反应等指标显著低于西药组。刘宏亮〔45〕对乳腺癌术后水肿患者采用给予防己黄芪汤治疗，结果显示防己黄芪汤治疗的观察组治疗总有效率明显高于以呋塞米片治疗的对照组。王旺胜〔46〕应用防己黄芪汤治疗癌性腹水，经3个疗程的治疗后，通过临床观察及腹部B超复查结果表明治疗总有效率达80.00%。

3.6特发性水肿 特发性水肿是在可育妇女中见到的非炎性间质水肿。其主要标志是由于水液滞留，每天早晨到晚上体重增加>1.4 kg，一般表现为早晨面部浮肿，白天更常见于腹部增加和下肢肿胀〔47〕。沈秋生〔48〕在研究防己黄芪汤对其疗效中表明：本病是经各种检查排除心、肝、肾、营养不良、药物等明确原因引起之水肿，通常发生在女性身上，主要表现为身体的下垂部位，特别是双下肢，一般认为与内分泌功能障碍和对直立体位的异常反应有关。在60例患者中，治疗1个疗程水肿完全消失者46例，好转14例；治疗2个疗程后60例患者的水肿症状完全消失，取得满意疗效。夏滨祥等〔49〕将61例特发性水肿患者服用防己黄芪汤治疗，临床总有效率达93%。

4 防己黄芪汤联合其他方药治疗水肿

李翔〔50〕在应用五苓散合防己黄芪汤治疗特发性水肿的研究中，将90例患者进行分组，结果：痊愈75例，好转10例，总有效率为94.4%。心力衰竭也会导致水肿的发生，郭继芳等〔51〕在治疗气虚血瘀型慢性心力衰竭患者的研究中，通过对比中医证候和心分级研究指标发现，防己黄芪汤合真武汤组的总有效率显著高于给予常规抗心衰西药治疗的对照组。蔡焦生等〔52〕采用防己黄芪汤合猪苓汤治疗28例肝硬化腹水患者，总有效率67.9%，具有明显疗效。赵淑英等〔53〕在观察肝硬化腹水的治疗研究中，采用常规保肝和利尿治疗作为对照组，治疗组在对照组的基础上加用当归芍药散合防己黄芪汤加减。研究表明，治疗组临床总有效率(90.0%)远高于对照组(70.0%)。郭娟荪等〔54〕在研究结核性胸膜炎的治疗中发现，防己黄芪汤联合葶苈大枣泻肺汤可以使纤维蛋白沉积减少，改善微循环，加快胸水吸收速度，从而减轻水肿程度。田芬〔55〕在研究治疗膝关节滑膜炎疾病过程中发现，通过在基础治疗上加用四妙散合防己黄芪汤，疼痛和水肿程度明显减轻，促进了膝关节功能的恢复。邱兴自〔56〕将骨伤后期肢体肿胀的患者分为对照组和观察组，对照组采用甘露醇治疗，观察组采用血府逐瘀汤合防己黄芪汤加减治疗。结果显示观察组总有效率高达90%，疗效显著。

综上，防己黄芪汤作为中医经典名方，配伍严谨、方简力宏且对证确切，临床可广泛应用于肾性、心源性、肺源性、癌性甚至是特发性等多种原因引起的水肿，可有效改善血管微循环、肺脏、肾脏等功能，降低尿蛋白、血液高凝状态，下调足细胞表达等指标，具有抗炎利尿等作用。随着中医药在治疗该病的研究不断深入、越来越多的实验和临床研究不断推进，对于多种原因导致的水肿采用防己黄芪汤或联合其他方药具有显著优势，同时安全性强，值得临床应用和推广。以上研究表明，本方虽然对多种脏器组织有保护和修复的作用，但研究的广度和深度还有所欠缺；同时，防己黄芪汤复方对于水肿的作用机制还应利用多种实验方法提升到新水平。