老年女性原发性卵巢平滑肌肉瘤临床特征及诊断研究进展

张嫱 张京顺 郑连文

(吉林大学第二医院妇产科生殖中心，吉林 长春 130000)

原发性卵巢肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，占原发性卵巢恶性肿瘤的不到3%，其中原发性卵巢平滑肌肉瘤更为罕见，占比不到1%。卵巢平滑肌肉瘤常见于绝经后妇女，多为单侧，并且体积通常较大，其临床症状没有特异性，主要表现为腹痛、腹胀、食欲不振、排尿困难等。由于疾病早期没有明显症状且无特异性，此病确诊时多为晚期或已发生转移，临床预后差〔1，2〕。但随着医学水平不断进步，对于该疾病的临床特征及诊断也有进一步全面了解，故本文将通过分析国内外现有医学文献，对该疾病目前研究进展进行综述。

1 临床特征

1.1病因 卵巢平滑肌肉瘤的病因及发病机制尚无定论，其组织来源仍不明确。卵巢肉瘤包括纤维肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤、横纹肌肉瘤、间质细胞肉瘤、平滑肌肉瘤〔3〕，其中平滑肌肉瘤最少，因为卵巢不含平滑肌纤维，因此肿瘤的起源是目前面临的一个难题，并且肿瘤可从许多可能位置发展〔4〕。原发性卵巢平滑肌肉瘤可能起源存在于卵巢皮质间质、黄体、卵巢韧带与卵巢连接点的血管壁中的平滑肌、Wolffian导管即中肾管的残余物或卵巢间充质的全能细胞〔5〕及卵巢基质或膜细胞平滑肌化生或从子宫内平滑肌瘤的迁移等也可能为该肿瘤发生的一个因素〔2〕。有研究显示，平滑肌肉瘤也可发生于畸胎瘤、浆液性囊腺癌或浆液性囊腺瘤中〔4〕，根据其起源，这种类型的肉瘤可分为三种类型：畸胎样肉瘤、间充质型肉瘤和苗勒管肉瘤，其中间充质源性病变在绝经后女性中更常见且更易转移〔6，7〕。此外，有学者在研究卵巢平滑肌肉瘤患者的一些病理切片时，观察到中等大小的血管，有薄的肌肉被层，完全没有外膜，说明卵巢平滑肌肉瘤一部分可能来源于血管壁的平滑肌纤维〔4〕。另外有研究报道称卵巢平滑肌肉瘤是卵巢非特异性支持性间充质组织肿瘤，发生可能与常见致癌因素有关，如Clark-Knowles等〔8〕在一项动物研究中显示，小鼠卵巢中乳腺癌易感基因(Brca)1、p53和视网膜母细胞瘤易感基因(Rb)等位基因的条件性失活导致小鼠出现平滑肌肉瘤，其中，Brca1的失活会促进小鼠肿瘤更快的发展。有趣的是，大多数原发性卵巢平滑肌肉瘤患者都是绝经后，意味着这种肿瘤与相对较低的激素水平也密切相关〔4〕，并分析生殖系统其他不同部位平滑肌肉瘤的病例发现，无论是原发性卵巢平滑肌肉瘤，还是生殖器官其他部位平滑肌肉瘤，发病年龄大都处于绝经期，也证实其发病原因不排除与雌激素水平降低有关〔9～13〕。由于该病的发病率较低，相关的病因研究较少，其具体的病因机制尚需要进一步探索。

1.2临床表现 原发性卵巢平滑肌肉瘤是一种非常罕见的恶性肿瘤，主要影响绝经后妇女〔14〕，最初症状不明显，临床症状大多出现在晚期，无特异性，其主要表现为腹痛、腹胀等下腹不适和阴道出血，一些患者也表现为双侧肾积水和尿失禁的症状〔1，15〕。该疾病通常发生在单侧，可触及的卵巢肿块可增大到10 cm以上〔9〕。肿瘤标志物糖类抗原(CA)-125通常在正常值内或轻度增加〔16，17〕。例如在Yuksel等〔18〕提出的病例中，1例68岁的绝经后妇女因在2个月内出现下腹疼痛到医院就诊，在盆腔检查中，右侧附件区域可触摸到7 cm长的盆腔肿块，CA-125水平为28 U/ml(正常范围，0～35 U/ml)。此外，同样病例也报道1例68岁女性也因腹部不适诊断为附件肿块来医院就诊，经阴道超声显示肿块为实性肿块，起源于右侧卵巢，直径约12 cm，肿瘤标志物CA-125也在正常范围内〔19〕。上述临床表现中肿块的增大使其在临床上常因肿块压迫直肠、膀胱出现排尿及排便困难等泌尿、消化系统疾病的症状〔15〕，并且本病没有特异性临床表现，因此，术前很容易被误诊为胃肠道肿瘤。

1.3治疗 由于卵巢原发性平滑肌肉瘤是一种罕见的肿瘤，因此尚无具体的指南概述其规范的治疗标准〔4，20〕。传统上，在国际妇产科联合会 (FIGO) 中卵巢肉瘤的分期和治疗与上皮性卵巢癌一致〔2〕，然而，在2014年妇科癌症组(GCIG)共识中报道，子宫平滑肌肉瘤治疗方法可能适用于卵巢平滑肌肉瘤的治疗〔21〕。在一线治疗中，根治性手术治疗是临床上采取的主要治疗手段，手术包括全腹子宫切除术、双侧输卵管切除术、盆腔淋巴结清扫术和大网膜切除术等，在肿瘤细胞减灭术过程中，尽量使残余病灶<1 cm〔22〕。此外，由于疾病的罕见性，缺乏用于治疗此类肿瘤特定的放化疗方案，术后可选择性行放疗或化疗作为辅助治疗，目前的化疗方案包括阿霉素、异环磷酰胺、吉西他滨、多西他赛和曲波汀，但这些在转移性治疗中反应性较低，就目前的研究报道其放化疗的有效性并未得到证实〔20，23〕。研究显示，术后放疗可能有效局部控制疾病，但不能预防远处转移的发生〔3，22〕，此外，在Furutake等〔24〕报道的1例原发性卵巢平滑肌肉瘤患者术后接受吉西他滨800 mg/m2和多西他赛60 mg/m2的化学治疗方案吉西他滨+多西他赛化疗方案(GD)治疗，每隔3 w给药一次。在GD治疗3个周期后，患者出现呼吸困难，诊断为轻度间质性肺炎，口服皮质类固醇治疗后使症状完全改善。此后，GD剂量减少，在GD治疗23个周期后，肿瘤缩小了65.5%。在接受24个周期的GD治疗后，患者仍然存活，说明GD治疗可能对原发性卵巢平滑肌肉瘤患者是有效的。然而在Zygouris等〔5〕报道1例单侧原发性卵巢平滑肌肉瘤的患者，其肿块大小约25×17×14 cm，该患者只接受了根治性手术治疗，没有接受任何术后放疗或化疗等辅助治疗，在初次手术后21个月随访，患者仍然存活且没有复发的迹象。因此，对于卵巢原发性平滑肌肉瘤的患者，手术后是否进行辅助化疗尚没有统一的意见，有待于进一步研究。

1.4预后 由于原发性卵巢平滑肌肉瘤的恶性程度较高，这种肿瘤的预后都很差，报道5年生存率低于20%〔25〕。从Takin等〔19〕对61例原发性卵巢平滑肌肉瘤患者的研究数据来看，早期诊断可能是获得良好预后的一个因素，然而其预后主要取决于肿瘤大小、肿瘤分期分级和核分裂象多少〔26〕，且核分裂象>10个/10高倍镜视野(HPF)与复发密切相关〔18〕。大多数患者会在短时间内出现复发及转移，其转移途径以盆腹腔直接扩散为主，其次为淋巴结转移，血行转移少见；由于大多数患者容易在术后2年出现局部或远处复发，故术后要对患者进行密切随访监测，以延长患者的生存期〔14〕。

2 诊 断

2.1超声 原发性卵巢平滑肌肉瘤没有特异性的血清肿瘤标志物，对于此类疾病在多数情况下，超声检测因其方便性而成为首选的主要诊断方法。根据超声波理论，高阻抗值〔彩色多普勒超声检查阻力指数(RI)>0.6〕时，通常提示良性肿物，而表现为低阻抗值(RI<0.4)时，提示恶性肿瘤可能性大〔7，27〕。然而，由于盆腔肿瘤通常内部结构复杂且实性盆腔肿瘤的回声质地通常是非特异性的，因此这些RI标准对于卵巢平滑肌肉瘤的诊断并不完全准确，故影像学诊断并不具备特异性〔4〕。例如国外一篇报道中，患者术前彩色多普勒超声发现肿块具有恶性特征，而RI=0.77，与上述理论不符〔4〕。此外，Kuscu等〔27〕介绍的1例62岁的原发性卵巢平滑肌肉瘤患者，RI为0.54，这又是一个缺乏诊断权重的中间值。因此，临床医生应注意，RI值不一定能够区分良性和恶性卵巢肿块。此外，超声扫描虽然能够检测到肿瘤并准确显示病变的内部结构，但是，它未能确定起源部位。超声的这种限制可能归因于肠气的存在或者穿过巨大肿瘤时超声束出现了衰减，这两个因素都阻止了对病变与邻近器官之间解剖关系的精确观察〔28〕。因此，超声只能作为卵巢平滑肌肉瘤的辅助筛查方法，相比之下，病理诊断在所有报告的卵巢平滑肌肉瘤患者中发挥关键作用。

2.2组织病理学 原发性卵巢平滑肌肉瘤大体上通常具有实心和分叶状外观，由出血和坏死区域及偶尔的囊性变性病灶组成〔29〕，病理切片在镜下可见嗜酸性梭形细胞存在，这些细胞的细胞质丰富，具有细长的、多形性的细胞核，排列成交叉的束状或片状〔20，24〕。原发性卵巢平滑肌肉瘤的组织病理学诊断标准为以下中的任何两项：细胞异型性(中度或重度细胞学异型性)、凝固性坏死和核分裂象≥10个/10 HPF〔26〕。在He等〔4〕报道的1例原发性卵巢平滑肌肉瘤的患者中，病理切片在显微镜检查显示有许多梗死型坏死和出血区域，见有多形性和梭形细胞存在，每10个HPF下核分裂象>15个。肿瘤细胞的核分裂象是组织病理诊断中的一个重要元素，然而，当核分裂象<10个/10 HPF时，即使没有坏死，但存在明显异型性的情况下，也可诊断为原发性卵巢平滑肌肉瘤〔19，26〕。例如在Furutake等〔24〕报道的病例中，患者的病理切片发现部分细胞核异型性，核分裂象为7个/10 HPF，无坏死，最终在免疫组化诊断的帮助下诊断为原发性卵巢平滑肌肉瘤。总之，组织病理学检查、核分裂象的增多对卵巢平滑肌肉瘤的诊断至关重要。

2.3免疫组织化学 在免疫组织化学上，卵巢平滑肌肉瘤诊断的主要标志物有结蛋白(Desmin)、波形蛋白(Vimentin)、平滑肌肌动蛋白(SMA)、S100蛋白 、钙调结合蛋白(H-caldesmon)〔7，20〕。研究显示，血管源性平滑肌肉瘤和非血管源性平滑肌肉瘤之间平滑肌标志物的免疫表达有所不同，血管性肿瘤H-caldesmon阳性，非血管性肿瘤H-caldesmon阴性〔30〕。此外，卵巢平滑肌肉瘤患者的Desmin、Vimentin、SMA染色常呈阳性，相反S-100染色为阴性〔19〕。有趣的是，除上述标志物外，p53、B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl)-2、增殖细胞相关抗原(Ki)-67、高度糖基化的2型跨膜糖蛋白(CD)34标志物也呈阳性表达及雌激素和孕激素受体在某些情况下也显示阳性染色〔20，31〕。通过Kozowski等〔32〕对10例原发性卵巢平滑肌肉瘤患者的分析发现，所有患者SMA呈阳性，7例Desmin呈阳性，6例Vimentin呈阳性。此外，研究发现，1例71岁的卵巢平滑肌肉瘤患者的免疫组化结果显示，对SMA、Vimentin染色呈阳性，同时除了常规的免疫组织化学特征外，还检测到Bcl-2的强染色〔29〕。因此，通过以上所述可证实这些是诊断卵巢平滑肌肉瘤重要的免疫组化标记物。

2.4鉴别诊断 原发性卵巢平滑肌肉瘤的鉴别诊断包括性索-间质瘤、畸胎瘤、纤维瘤、纤维肉瘤、混合苗勒管肿瘤、梭形细胞癌和胃肠道平滑肌肿瘤等〔2，19〕。卵巢平滑肌肉瘤患者通常有模糊而微小的症状，如盆腔疼痛或腹胀。有时卵巢肿块内固体成分或分隔物通过放射学观察可能有助于鉴别卵巢恶性肿瘤〔27，33〕。此外，原发性卵巢平滑肌肉瘤与胃肠道平滑肌肿瘤在常规组织学上难以区分，但是Desmin阳性有助于确诊卵巢平滑肌肉瘤的诊断，而不是胃肠道平滑肌肿瘤〔26，34〕。在纤维瘤或纤维肉瘤的鉴别诊断中，常规显微镜检查无法明确诊断，但是卵巢平滑肌肉瘤患者中弥漫性Desmin阳性，而纤维组织来源的肿瘤通常为阴性或仅为局灶性阳性，如果在肿瘤内发现上皮样病灶，则应考虑恶性苗勒管混合瘤的鉴别诊断〔26〕。在鉴别诊断时，还须考虑伴有明显平滑肌组织成分的未成熟畸胎瘤〔35〕和性索-间质肿瘤，其中抑制素(inhibin)和钙结合蛋白(Calretinin)免疫组化标志物有助于确定性索-间质肿瘤的诊断〔36〕。此外，原发性卵巢平滑肌肉瘤易与梭形细胞癌相混淆，梭形细胞癌由梭形细胞组成，细胞角蛋白染色阳性，Desmin染色阴性，而卵巢平滑肌肉瘤通常表现出相反的免疫特征，然而需要考虑的是单纯的细胞角蛋白阳性却并不能排除卵巢平滑肌肉瘤的诊断〔26〕。因此，临床医生在诊治类似疾病的过程中要全面分析病情，充分结合临床特征及各项辅助检查进行鉴别诊断，避免误诊。

综上，原发性卵巢平滑肌肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，多发生于绝经后，无特异性临床表现，大多数患者发现时已是晚期，预后差且易复发。确诊以病理诊断及免疫组化为主，治疗方式以手术为主，术后是否化疗和放疗，还需开展大量实验进行研究证实。由于该疾病比较罕见，故本文对此疾病进行综述分析，为临床中相关病例的诊治提供一定的理论支持。