慢性HBV感染合并脂肪肝对疾病进展的影响

李哲宇，王富春，李俊峰

1.兰州大学第一临床医学院（兰州730000）；2.兰州大学第一医院 肝病科（兰州730000）；3.兰州大学第一医院 传染病研究室（兰州 730000）

据世界卫生组织统计，目前全球约有2.57 亿慢性HBV 感染者[1]。而非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）现已逐渐成为慢性肝病最常见的病因，其全球患病率为25.24%[2]。NAFLD 是由非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）组成的谱系[3]。为了更好地描述代谢相关性肝病，2020 年初，来自22个国家的国际专家小组提出了代谢紊乱相关脂肪肝疾病（metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）的概念，有着新的诊断标准，但与NAFLD 存在一定重叠——同样以肝脂肪变性为基础，但不以饮酒或存在其他肝脏疾病作为排除标准，而是存在三项标准（超重/肥胖、存在2 型糖尿病，或有代谢失调的证据）之一[4]。

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）对NAFLD发病率影响尚不完全清楚[5-6]，尚无研究认为其可增加NAFLD 发病的风险。而CHB 作为有明确病原体的传染病，很难认为其发病率可被NAFLD影响。尽管无发病率方面的互相促进，CHB并发NAFLD仍然较为常见[7]。明确CHB与NAFLD合并后对各自疾病本身自然史的影响，对指导日益增多的CHB合并NAFLD病人临床管理具有重要意义。

1 慢性HBV感染对NAFLD自然进程的影响

近年研究发现，CHB对NAFLD中脂肪变性和炎症及纤维化的影响或许存在区别，但其内在原因尚不明确。

1.1 慢性HBV感染对NAFLD脂肪变性程度的影响

根据目前的研究证据，慢性HBV 感染或许抑制NAFLD 脂肪变性。在具有较高比例的中老年男性队列研究中发现，CHB 可能抑制其肝脂肪变性的发展[6]。虽然结论受限于纳入人群的特征和超声检查的缺陷[8]，但在经活检证实的儿童横断面研究中也同样发现，CHB 使NAFLD 病人发生严重脂肪变性的可能性下降[9]。

CHB抑制NAFLD脂肪变性的作用机制尚不明确，脂联素（可降低肝内甘油三酯含量）[10]可能参与其中。NAFLD 病人的脂联素水平下降，且随着脂肪变性程度加重而进一步下降[11-12]，可上调脂联素水平的慢性HBV 感染[13]或许由此间接影响病人脂质代谢而减轻NAFLD 的脂肪变性，值得一提的是，作为NAFLD 危险因素的2 型糖尿病[14]，脂联素对其也有保护作用[15]，但与脂联素相关的具体机制仍有待于进一步验证。此外，HBV 的装配消耗肝内脂质而直接影响脂质代谢[9]，或CHB 病人具有相对健康的生活方式，也是可能的解释，但均有研究将其排除后发现对结论无影响[9，16]。

在活检证实肝脂肪变性的横断面研究中，隐匿性HBV 感染（HBsAg 阴性，HBV DNA 阳性）与NASH 脂肪变性严重程度无关[17]。肝内甘油三酯堆积促进NAFLD脂肪变性[18]，而肝内游离脂肪酸而非甘油三酯的堆积，被认为是NASH肝损的主要原因[19]，NASH脂肪变性的特殊性或许是前后结论不一致的原因。

1.2 慢性HBV 感染对NAFLD 炎症和纤维化进展的影响

目前尚无研究显示慢性HBV 感染可抑制NAFLD炎症和纤维化进展。肥胖病人的横断面研究发现，隐匿性HBV 感染促进NAFLD 病人NASH（除脂肪变性）——小叶炎症，气球样变的发生；且发生肝纤维化的风险也上升[17]。在纳入CHB 病人的横断面研究中，结论无差异，认为CHB 使NAFLD 病人纤维化分期上升[20]。二者纳入的肝活检样本均全部患有NAFLD，但在并非全部为NAFLD 的病人中，有横断面研究发现NASH 炎症和纤维化程度与HBV病毒载量无关[21]。研究未排除NAFLD 可使CHB 病人HBV DNA 水平下降[22-23]的干扰因素，由此低估了病毒载量与NASH 炎症和纤维化程度的关联性，可能是结论产生差异的原因。

值得注意的是，抑制肝内甘油三酯合成，可使肝脂肪变性减轻而NASH和纤维化加重[24]，或许对应着上调脂联素水平的慢性HBV 感染[13]对NAFLD 脂肪变性和NASH及纤维化影响作用的差别。

2 NAFLD对慢性HBV感染自然进程的影响

尽管抗病毒治疗后，CHB 病人的长期预后得到改善，但发生纤维化和HCC 的风险并未完全消除。且NAFLD 中不同的病理改变对慢性HBV 感染的影响目前尚无统一结论。

2.1 NAFLD 对慢性HBV 感染相关肝纤维化进展的影响

以瞬时弹性成像测量肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM）作为肝纤维化评价标准，发现非肝硬化的CHB 合并MAFLD 病人的LSM 更高，但随着时间推移与无MAFLD组间差异消失[22]，该研究中多数病人随访期间HBV DNA 水平和ALT 均升高。而在低病毒血症（血清HBV DNA＜2 000 IU/mL）且ALT 正常的CHB 病人中，发现严重的肝脂肪变性对CHB 病人的纤维化有促进作用[25]，这与前者的发现不一致。

除外纳入的CHB 病人特征不同，其矛盾原因可能如下：前者未排除CHB抑制脂肪肝病人脂肪变性[6，9]这一混杂影响——未给出随访过程中病人脂肪变性程度变化数据，而中重度肝脂肪变性增加了无明显纤维化病人的LSM 值，轻度脂肪变性对LSM 影响不显著[26]。前者可能减轻的脂肪变性使组间LSM 去偏差，最终使差异消失。而后者通过对比持续严重脂肪变性和持续无脂肪变性亚组间纤维化程度的进展率，排除了脂肪变性程度变化的干扰，也一定程度排除了LSM 在脂肪变性病人中值偏高的干扰。

以肝脏病理活检评估肝纤维化的横断面研究，发现NASH（除脂肪变性外）——小叶炎症和气球样变促进CHB病人纤维化进展[27]。因为NASH发生显著纤维化时肝内脂肪下降[28]，未排除该因素的影响可能使研究低估NASH 中脂肪变性对CHB 相关纤维化的促进作用。

综上，NAFLD 促进CHB 相关纤维化进展，但纤维化进展相关的NAFLD病理改变是否包括脂肪变性，其结论尚未统一。

2.2 NAFLD对慢性HBV感染相关HCC进展的影响

以非侵入性手段评估肝脂肪变性和纤维化，在晚期肝纤维化/肝硬化存在的条件下，严重脂肪变性的CHB患者发生HCC的风险下降[29]。以仅评价肝脂肪变性程度的病理活检来纳入NAFLD病人，同样在有肝硬化时，却发现脂肪肝与CHB 患者的HCC 发病无关[30]。两项类似研究却得出不同结论，NASH发生显著纤维化时肝内脂肪下降[28]可能是其原因之一——肝硬化存在的条件下，脂肪变性程度越低，其NAFLD中NASH比例越高，在分别对比了有无严重肝脂肪变性和有无脂肪肝的两项研究中，前者NASH 与NAFL 比例差别更大，后者差别相对更小，而使结论不同。因此两项研究或可共同解释为，NASH比NAFL更易促进CHB相关HCC风险。

NASH可能无或少有脂肪变性[19]和NASH较NAFL更易发生HCC[2]，均为上述解释提供了依据。此外，经肝活检证实的横断面研究发现，NASH 小叶炎症，气球样变可增加CHB相关HCC的发病风险，而脂肪变性与HCC发病无关[31]。该发现与上述解释达成一致。

此外，认为与CHB 相关HCC 发生无关的NAFLD或NASH 中脂肪变性，在平衡包括糖尿病在内的代谢因素前，可促进CHB 相关HCC 的发生[30-31]，提示作为代谢综合征肝脏表现的NAFLD 增加CHB 相关HCC 的风险，但肝脏脂肪变性本身与之无关。

3 HBV的抗病毒治疗与NAFLD的互作影响

NAFLD 在接受HBV 抗病毒治疗的病人中并不少见，有研究者认为在接受长期抗病毒治疗的CHB 病人应更警惕NAFLD 的发生[32]。但HBV 的抗病毒治疗与NAFLD之间存在何种互作影响，尚无统一结论。

3.1 HBV的抗病毒治疗对NAFLD的影响

在接受抗病毒治疗的CHB病人中，其NAFLD的比例更高[33]，且抗病毒时间越长，其NAFLD 风险越高[32]。但抗病毒治疗本身是否会升高病人NAFLD 的风险尚且存疑。

因为，更倾向于接受抗病毒治疗的现状感染者，无论是否把接受抗病毒治疗作为排除因素，其NAFLD风险均低于既往感染或无感染者[34-35]。与CHB 抑制NAFLD脂肪变性[6，9]的结论一致，HBV抗病毒治疗升高NAFLD风险的现象，可能是缓解的慢性HBV感染作为中间环节所引起，但仍需要更进一步的验证。

3.2 NAFLD对HBV的抗病毒治疗效果的影响

以HBsAg血清学清除作为疗效评价指标。在儿童和中老年男性病人的纵向研究中，均发现肝脂肪变性促进HBsAg 血清学清除[6，9]。而一项男女比例相对均衡的中老年病人队列研究中，病毒活动静止期的CHB病人在未使用抗病毒药物的情况下，也发现肝脂肪变性促进HBsAg血清学清除[25]。

以HBV DNA 和肝酶水平作为疗效评价指标。接受口服抗病毒治疗的回顾性研究发现，NAFLD 与CHB病人的完全病毒学应答（HBV DNA＜20～100 IU/mL）和/或生化学应答（谷丙转氨酶，男性≤35 U/L，女性≤25 U/L）无关[36]。

有研究发现，NAFLD 使CHB 病人HBsAg 水平下降[25]，但对CHB 病人HBV DNA 水平变化趋势无影响[22-23]。这或许与不同疗效评价指标产生不同结论有关，但具体机制尚不清楚。

综上，研究发现NAFLD促进HBV感染的HBsAg清除，但当评估疗效指标为完全病毒学应答和生化学应答时，认为NAFLD对HBV的抗病毒治疗无影响。

4 小结与展望

本文就最新循证医学研究结果评判认为，慢性HBV 感染与NAFLD 之间既有互相保护的作用又有互相恶化的作用，且其互相恶化的作用更为突出，值得临床高度重视。深入探究慢性HBV 感染与NAFLD 互作影响的内在机制，可为疾病提供潜在的治疗靶点。此外，NAFLD 中脂肪变性和NASH 在与慢性HBV 感染的互作影响中存在差别，进一步探究NAFLD 的发病机制，尤其是NAFL 和NASH 之间的关系，或许可以为该差别提供新的科学解释。

（利益冲突：无）