婴儿痉挛症遗传学病因及诊疗的研究进展

聂良卉 王帅 杨莉斌 马榕 陈汉江 戎萍

天津中医药大学第一附属医院国家中医针灸临床医学研究中心儿科，天津 300381

婴儿痉挛症（infantile spasms，IS）又名West 综合征，是一种年龄依赖性的灾难性癫痫性脑病，在活产儿中发病率为2/10 000～5/10 000[1]。超过90%的患儿1 岁内发病，4～8 个月为高峰[2]。主要的临床特点为频繁的痉挛发作，脑电图示特异性高峰失律和精神运动发育迟滞或倒退，总体预后不良。部分后期可转变为其他类型的发作，且伴有严重的精神、运动发育迟缓，促肾上腺皮质激素、氨己烯酸、口服皮质醇为一线治疗药物，但其副作用较大且容易产生较强的耐药性，多数患儿癫痫发作难以控制，甚至死亡。目前其发病机制尚未完全清楚，但基因相关性遗传学病因在其中起重要作用。由于不同基因变异常有不同发病机制及临床表型，故可针对疾病特点，早期识别可疑的致病基因，根据其发病机制，进行精准诊断及治疗，减轻社会及家庭负担。现对IS 相关基因变异的针对性诊疗方案进行综述。

1 钠离子通道相关基因

1.1 SCN2A

1.1.1 结构特点SCN2A 位于染色体2q24.3，包含33 个外显子，编码含有2 005 个氨基酸的电压门控钠离子通道Nav1.2 蛋白。

1.1.2 机制及作用 该基因与早期神经系统的发育密切相关[3]。在胎儿期，SCN2A 通过其髓神经纤维的轴突起始段和神经纤维节来表达[4]。

1.1.3 临床表型 兴奋性/抑制性失衡导致癫痫频繁发作，往往为难治性，伴随不同程度的发育迟缓，常有脑部结构及运动发育异常等[4]，但较少出现热敏感[5]。3 月龄前发病的患儿常诊为局灶性发作或早发性癫痫性脑病，3 月龄后才诊为IS，后可能会随着年龄的增长演变为Lennox-Gastaut 综合征[2-4]。Nakamura等[6]报道的9 例患儿有心律失常。

1.1.4 治疗 本型多数对标准治疗耐药，且钠通道阻滞剂效差，甚至加重发作[7]，可选用左乙拉西坦；苯妥英钠达到血药浓度后可完全控制发作；多种抗癫痫药治疗欠佳时，可尝试使用吡仑帕奈、生酮饮食，促肾上腺皮质激素、托吡酯和泼尼松龙有临时缓解作用[8-10]。

1.2 SCN8A

1.2.1 结构特点SCN8A 位于染色体12q13.13，有28 个外显子，编码电压门控钠离子通道Nav1.6 的α 亚基。

1.2.2 机制及作用 本基因广泛表达于Ranvier 髓鞘轴突节及轴突初始段的远端部分，具有兴奋与抑制神经元的双重作用，在胎儿期即有表达，出生后逐渐增加。基因变异使Nav1.6 的过度表达导致放电增加，出现癫痫发作。

1.2.3 临床表型 基因突变影响患儿各项发育[11]，甚则出现智力残疾和运动障碍。部分还可出现如孤独症样症状、严重的骨质疏松、心律失常、视力障碍及消化系统疾病等[12]。Nav1.6 在心室肌细胞中表达广泛，影响心脏功能，甚者心肺系统衰竭、死亡。癫痫患者最常见的死亡原因——癫痫性猝死的发生率由1%提高至10%[13-14]。由于可能未明确病因便死亡，实际致死率或许更高。姚春美等[11]报告2 例患儿吞咽障碍。有患儿周围环境刺激后加重发作[15]，但很少见热敏感[5]。

1.2.4 治疗 本基因突变需终身治疗，以兴奋神经元为关键，首选钠通道阻滞剂，奥卡西平效佳[11]，但本类患者应谨慎使用，促肾上腺皮质激素亦有效。苯妥英钠应用广泛，但长期使用副作用明显[16]。联用四种抗癫痫药无效者加用拉考沙胺或生酮饮食效果较好，超治疗剂量使用左乙拉西坦可能导致癫痫发作加剧和/或发育倒退[17-18]。

2 CDKL5

2.1 结构特点

CDKL5 位于染色体xp22.13，由1 030 个氨基酸组成，共有21 个外显子，编码具有激酶活性的一个磷酸化蛋白。

2.2 机制及作用

CDKL5 在发育早期即广泛表达于心、脑、肺等多种组织细胞中，在大脑、睾丸和胸腺中的表达水平最高，基因变异导致激酶活性丧失。CDKL5 的N 端催化激酶活性，C 端对基因的表达起负反馈调节作用。

2.3 临床表型

Bahi-Buisson等[19]发现癫痫发作早，还可有如Rett 综合征样特征、眼神交流差、严重肌张力低下等。变异位于基因N 端时临床表型较为严重，位于C 端语言、运动功能等较好，临床表型轻。

本基因呈X 连锁显性遗传，女性的另一条X 染色体可起到代偿作用，男性临床表型更严重、发作形式更多样且年龄更早，在胚胎时期起便可产生致命性损害，部分在婴幼儿期夭折[20]。多数患儿出现额叶、颞叶萎缩且伴有颞叶白质高信号，部分婴儿有早期慢性硬膜下血肿、胼胝体薄[20]。有学者[20-22]发现29 例患儿中，5%的女性和38%的男性出现严重脑萎缩，且男性更严重。约75%存在心血管疾病[23]。

2.4 治疗

据报道[24]，超1/4 的患者使用过10 种以上的抗癫痫药物。有效率由高到低依次为氨己烯酸、氯巴占、丙戊酸钠、左乙拉西坦。在可控制部分发作的前提下，生酮饮食可改善生活质量，迷走神经术可改善情绪及注意力。其中，21 例患儿使用苯巴比妥疗效均较差。短期疗效较好的药物有非巴马特、氨己烯酸、氯巴占、丙戊酸钠、类固醇、拉莫三嗪、唑尼沙胺，但普遍存在较强的耐药性。

3 DEPDC5

3.1 结构特点

DEPDC5 基因位于染色体22q12.2-12.3，编码1603 个氨基酸，与NPRL2 和NPRL3 共同组成GATOR1蛋白复合物，为其中最大的单位。

3.2 机制及作用

GATOR1 是mTOR 通路中重要的组成部分，主要在神经元中表达。变异导致GATOR1 蛋白结构发生改变，兴奋性突触数目增多，神经元胞体增大，mTOR通路过度激活[25-26]。DEPDC5 自胚胎发育早期至成年后均有强烈表达。由于外显率低，无症状的基因变异携带者很常见，遗传、环境因素都可能影响临床表现。

3.3 临床表型

69%的结节性硬化症表现为IS[27]。既往报道大多智力发育正常，部分可出现轻度的智力发育落后、心理或行为的异常、孤独症样表现等。多数患者具有癫痫家族史，精神运动发育正常，以局灶性发作多见，多为难治性癫痫。本基因变异存在一定的基因型-表型相关性，基因损害越重、外显率越高，疾病表型越重[28-29]。同时，亦有沟底发育不良、皮质下带状灰质异位、巨脑回畸形等脑结构异常[30]，实验发现，基因纯合突变的老鼠有严重的颅脑畸形[27]。

3.4 治疗

氨己烯酸可抑制mTOR 通路，为一线治疗药物，且氨己烯酸和促肾上腺皮质激素有效率超过30%[30]，单药治疗效果差，需多药联合治疗。有报道局灶性癫痫患者术后发作控制，故难治性局灶性癫痫可考虑手术治疗，但全面性癫痫或致痫灶较多的患者，效果未必乐观。

4 STXBP1

4.1 结构特点

STXBP1 基因位于染色体长臂9q34.1，编码STXBP1蛋白，最长的转录本有20 个外显子。

4.2 机制及作用

本基因在大脑中编码一种特定的膜转运蛋白，实现神经传递。当STXBP1 功能障碍时，会对突触囊泡的胞吐产生严重影响。

4.3 临床表型

本基因变异所致的IS 具有早发倾向。严重的发育迟缓和癫痫是主要且独立的表型特征[31]，实验发现，基因变异小鼠的空间学习能力和记忆受损，且仅STXBP1 蛋白水平轻度降低就足以导致认知缺陷[32]。患儿多预后不良，死亡率高。Barcia等[33]分析了7 例患儿的颅脑MRI，发现6 例额叶发育不全、胼胝体薄且畸形，1 例髓鞘发育延迟。

4.4 治疗

多数使用抗癫痫药物效果较好，甚至约1/3 可完全控制发作[34]。左乙拉西坦为突触小泡再摄取抑制剂，可调节突触囊泡的释放。左乙拉西坦、氨己烯酸、丙戊酸钠、托吡酯、加巴喷丁、生酮饮食及手术治疗效果好[35]。质子泵抑制剂或可用于治疗STXBPl 单倍体功能不全。即使发作控制，严重的发育迟缓仍需有效的治疗方案。

5 GABRA

5.1 结构特点

GABRA 位于染色体5q34，编码GABAA 受体α1的亚单位，共包含10 个外显子，编码474 个氨基酸。

5.2 机制及作用

GABRA1 基因为氯离子通道GABAA 受体基因家族成员之一，γ-氨基丁酸是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，可增加氯离子和碳酸氢盐离子膜的渗透性。GABRA1 的TM1 结构域含有一个神经类固醇结合位点。大鼠的TM1 结构域突变降低了神经类固醇对GABAA 受体的增强和直接激活[36]。

5.3 临床表型

抑制TM1 结构域突变导致的IS，属婴儿癫痫谱中最严重的表型。所有从头基因突变的患者都具有广泛的严重癫痫性脑病[37]。同一家系中表型可能一致，多数智力、运动发育落后。约70%脑电图有爆发-抑制或高峰失律，部分可见闪光刺激诱导发作[38]。

5.4 治疗

多数癫痫发作控制良好。氨己烯酸和丙戊酸钠是γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂，使其在突触间隙中维持高浓度，上述药物与加巴喷丁或拉莫三嗪等可控制约2/3 的癫痫发作。亦有学者报道KCNQ2、KCNA2、SCN1A、ARX、ALG13、PCDH19、MC2R、CASK、COL4A1/COL4A2等基因突变及部分染色体异常与IS 发病有关，但目前的报道有限。

6 中医药相关研究

6.1 中医认识

基因相关性IS 在古代未有明确记载。“胎痫”最早见于《素问·奇病论》：“帝曰：人生而有颠疾者，病名曰何？安所得之？岐伯曰：名为胎病。此得之在母腹中时，其母有所大惊，故令子发为颠疾也。”即由患儿母亲受惊诱发子痫，与现代“遗传因素”有相似性。《太平圣惠方·小儿惊痫》云：“治小儿风热惊痫……紫石英散方。”提出了惊痫治法。

6.2 中医治疗

中药治疗有多组分、多通路、多靶点的特点，通过整体调节达到控制癫痫发作的目的。针对耐药情况，中医药治疗可及时调整处方，亦可配合针刺、推拿等特色疗法。

马融教授认为，早期就应注重抗痫与增智并举，并根据不同阶段，提出了热、郁、虚三个病机关键，创立了泄热定惊、涤痰开郁、培补肾元三个治疗大法，分别予风引汤、凉膈散、河车八味丸加减以治痫，临床疗效好[39]。有学者[40]研究显示，IS 患儿使用中医药治疗的最佳疗程至少为6 个月，常用的有效方剂为涤痰汤、百合汤、柴桂龙牡汤、银翘散及固真汤，亦可选用熄风胶囊及茸菖胶囊等中成药治疗。

由于患儿对中西药均有很强的耐药性，故治疗时应频繁更换方剂。有学者[41]整理病例发现，患儿病程较长，故其自拟中药汤剂，以豁痰熄风、健脾补肾及养血活血为基本原则，同时配合针刺治疗，有效率显著高于西药组。提示可根据患儿表现，辨证施治，灵活加减。

7 讨论

IS 为早发癫痫性脑病中较常见的一种癫痫综合征，发病机制未完全明确，基因变异与IS 有一定相关性，且伴不同程度的发育落后。

SCN2A 所致的IS 多在3 月龄后发作，钠通道阻滞剂可能无效，可尝试使用左乙拉西坦、苯妥英钠及生酮饮食。SCN8A 基因变异可能会出现心律失常、孤独症样症状，周围环境刺激可能诱发发作。治疗以兴奋神经元为关键，但应避免使用奥卡西平等对心肌细胞有影响的药物。CDKL5 基因变异的男性更严重，甚至在胚胎期致死。氨己烯酸、氯巴占及丙戊酸钠等联合生酮饮食治疗可能有效。DEPDC5 基因的损害重，外显率高时，其表型也更重，且可存在脑结构异常。一线药物及抗癫痫药物联合治疗效果好。STXBP1 基因变异具有早发倾向，伴严重发育迟缓，且可能存在脑结构异常。左乙拉西坦效优，氨己烯酸、生酮饮食及手术治疗也有一定疗效。GABRA 基因变异同家系中表型可能一致，总体发作控制较好，氨己烯酸及丙戊酸钠有效。

中药在血药浓度得到维持后，可控制部分发作，提高认知。使用中药治疗时，应注意频繁更换方剂，避免耐药。多种治疗方案不仅可有效防治患儿耐药，且可集众家之长，发挥现代医学及祖国医学的不同特色优势，控制癫痫发作，改善认知，提高生活质量。但目前中医药治疗IS 的相关报道有限，仍需进一步探索研究。