沉默信息调节因子2相关酶1在心血管疾病中的作用研究进展*

陈 林 综述，李小红，黄惠桥 审校

广西医科大学第二附属医院心血管内科，广西南宁 530021

心血管疾病(CVD)作为危害中老年人健康的常见疾病，通常伴随高患病率、高致残率及高病死率，已成为当前全球最主要的疾病负担[1]。沉默信息调节因子2相关酶(SIRT)1可对底物乙酰化及脱乙酰化，改变其转录酶活性及蛋白质表达水平，从而在调节细胞衰老、代谢、能量稳态、凋亡及自噬、抗氧化应激和炎症反应等方面发挥关键作用，并显著影响心脑血管系统，参与冠心病、心肌和脑缺血再灌注损伤、高血压及糖尿病心肌病等疾病的发生、发展[2-3]。近年来，关于SIRT1的研究大量涌现，本文就SIRT1调控的细胞和分子信号通路在CVD生理病理进程中的有效防御潜力作一综述。

1 SIRT1的结构和特性

组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)是一组对组蛋白和非组蛋白中ε-N-乙酰赖氨酸氨基酸残基的乙酰基去除进行催化的酶，根据其与酵母HDACs的序列同源性和作用机制，将HDACs分为2个家族(经典HDACs家族、Sirtuin家族)及4个类别[4]。Sirtuin是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶，目前在人体中已被鉴定出7种Sirtuin亚型(SIRT1～7)，除了广泛表达在脑组织、心脏、肝脏、肌肉及肾脏中的SIRT1外，其他Sirtuin亚型具有不同的细胞定位和组织特异性，并且在哺乳动物的Sirtuin家族中，SIRT1得到了最为广泛和深入的研究。SIRT1由747个氨基酸残基组成，保守的催化结构两侧是C端和N端结构域，C端结构域由25个氨基酸残基组成并形成发夹状结构，与NAD+结合结构域的β-折叠互补，而N端结构域对SIRT1的活性至关重要[5]。

2 SIRT1的功能

2.1促进血管舒张和改善内皮细胞功能 一氧化氮(NO)作为促进血管舒张的因子之一，具有调节血管张力、阻止血小板黏附及减少炎症浸润和脂质摄入的作用。内皮型一氧化氮合酶(eNOS)是血管内皮细胞生理状态下合成NO的重要辅酶，其有3种亚型(内皮型、可诱导型和神经元型)，这些亚型利用l-精氨酸和分子氧作为底物，伴随着几种共同底物和辅助因子，在内皮细胞中合成NO，从而导致内皮依赖性血管舒张，改善血管内皮细胞功能[6]。在血管内皮细胞中，SIRT1通过调节eNOS活性、p53、血管紧张素Ⅱ1型受体和叉头框O蛋白(FOXO)来控制内环境的稳定和正常血管功能，从而系统地调节细胞生理学功能[7]。

2.2改善氧化应激和炎症反应 氧化应激是活性氧(ROS)和其他相关氧自由基过度生成，引起氧化和抗氧化功能紊乱的一种反应[8]。正常内环境生理条件下，ROS生成较少，并能被包括超氧化物歧化酶(SOD)在内的内源性抗氧化系统清除。SIRT1在抗氧化中涉及的信号通路有SIRT1/FOXO、SIRT1/核因子-κB(NF-κB)、SIRT1/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)、SIRT1/SOD和SIRT1/eNOS等[9]，其中NF-κB的活化不仅与ROS生成紧密相关，并且NF-κB在很大程度上通过触发炎症信号通路进一步导致血管内皮细胞功能障碍。NF-κB可上调肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和环氧化酶-2等促炎症因子的表达[10]。而SIRT1可通过直接去乙酰化p65亚单位或激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体α来抑制NF-κB激活，后者抑制NF-κB通路并自然抑制ROS生成；同时SIRT1可通过减少TNF-α、血清可溶性细胞间黏附分子-1等炎症因子的产生来减轻炎症反应[11]。

2.3调节线粒体功能 线粒体氧化磷酸化后生成的三磷酸腺苷(ATP)是机体能量的主要来源，ATP为心肌细胞供应所需能量并维持细胞内环境稳态。线粒体生物发生是由过氧化物酶体增殖物激活受体γ-辅激活因子(PGC)-1转录辅激活因子家族来调控的[12]。PGC-1家族由3个成员组成：PGC-1α、PGC-1β、PGC相关同激活分子。其中PGC-1α常被认为是线粒体生物发生的主要调节因子，其水平降低与线粒体生物发生缺乏有显著相关性，可导致线粒体功能障碍[13]。PGC-1α协同激活核呼吸因子(NRF)-1及NRF-2的转录，进而调节线粒体转录因子A(TFAM)的转录，TFAM移位到线粒体基质后，刺激线粒体DNA复制和线粒体基因表达。SIRT1通过对PGC-1α脱乙酰基使其活化，进一步激活NRF-1/2和TFAM的转录，从而增加线粒体的生物发生[12]。

2.4调节细胞自噬和凋亡 自噬是一种细胞自我消化的过程，可在ROS聚积、衰老、饥饿及异常蛋白质聚集等细胞应激条件下被启动[14]。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)属于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)相关激酶家族成员，是细胞能量代谢、自噬及心血管衰老的关键调节因子，SIRT1可参与mTOR信号调节[15]。CHEN等[16]研究表明，SIRT1/mTOR可负调节动脉粥样硬化形成，这可能成为CVD的重要治疗策略。同时，过高的ROS不仅可引起自噬，还可导致细胞凋亡。REN等[17]研究表明，SIRT1/FOXO1信号通路激活后，B细胞淋巴瘤2相关X蛋白(Bax)及促凋亡蛋白Caspase-3表达水平降低，同时抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤(Bcl)-xL表达水平升高，进而阻碍心肌细胞凋亡。二甲双胍可通过AMPK/SIRT1/FOXO1途径减轻糖尿病肾病的氧化应激，增强自噬[18]。

3 SIRT1与CVD

3.1SIRT1与冠心病 冠心病是指冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄乃至闭塞的心脏疾病。血管内皮细胞功能障碍伴随炎症反应是动脉粥样硬化形成的重要原因，而SIRT1可通过对eNOS去乙酰化改善血管内皮细胞功能[7]。研究发现，高脂饮食喂养下的小鼠脂肪组织中SIRT1表达水平降低，可引起代谢紊乱和炎症反应加重，促进CVD发生、发展[19]。YANG等[20]使用成年猪建立冠心病模型，发现薯蓣皂苷可通过SIRT1/核因子相关因子2(Nrf2)和p38/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路调节血管氧化应激和炎症反应来防治冠心病。郝芳芳等[21]报道显示，颈动脉粥样硬化斑块(CAP)不稳定的患者血清血小板内皮细胞黏附分子-1(PECAM-1)水平升高，SIRT1水平降低，联合检测血清PECAM-1及SIRT1能提升对CAP不稳定性的预测价值。

3.2SIRT1与心肌及脑缺血再灌注损伤 缺血再灌注损伤是指心肌及脑组织发生梗死后，及时恢复血液再灌注对细胞造成的新增损伤，甚至会导致梗死区域扩大。目前，缺血再灌注损伤发生机制暂不明确，但SIRT1能通过对缺血再灌注损伤进展中的氧化损伤、细胞凋亡及炎症反应等产生负向调控来降低缺血再灌注损伤程度。ZHANG等[22]对和厚朴酚(抗氧化保护剂)在1型糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用研究发现，和厚朴酚能明显激活SIRT1，并通过SIRT1/Nrf2信号通路改善心肌氧化损伤和细胞凋亡来减轻心肌缺血再灌注损伤，并且这些影响在很大程度上被EX527或SIRT1 siRNA消除。WANG等[23]学者发现，在C57BL/6J小鼠脑缺血再灌注损伤模型中，SIRT1能通过抑制NOD样受体蛋白3炎性小体来减轻炎症反应及脑缺血再灌注损伤。相关研究发现，SIRT1可诱导PGC-1α和p53的去乙酰化，并能够结合磷酸化FOXO1来减轻氧化应激反应和细胞自噬，减少Bax和细胞色素C的释放，并增加促存活分子Bcl-2活性和锰超氧化物岐化酶表达水平来抑制心肌及脑细胞凋亡，还可通过上调线粒体融合蛋白-2表达来改善线粒体的生物合成，极大地发挥对心脏及脑神经的保护作用，并可改善脑梗死后的认知功能障碍[24-25]。

3.3SIRT1与糖尿病心肌病 大范围的心肌微血管病变、心肌变性和局灶性坏死是糖尿病心肌病的特征性病理改变。SIRT1激活剂可抑制P300和基质金属蛋白酶9，并可使组蛋白、NF-κB和p53去乙酰化或上调细胞外信号调节激酶1/2、肌浆网钙-ATP酶2a和NO，从而提高心肌细胞抗应激能力，并防止心肌细胞凋亡、纤维化、肥大和炎症反应加剧[26]。进一步研究发现，在糖尿病心肌病始发症状中，PI3K/丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)信号通路可参与调节脂质、血糖水平，以及心肌细胞凋亡等[27]；而REN等[17]研究也发现，姜黄素是通过SIRT1激活PI3K/Akt信号通路来对糖尿病心肌病起到保护作用的。

3.4SIRT1与高血压 在我国，大约每3例成人中就可诊断出1例高血压，高血压虽可控制但须终身进行治疗。醛固酮作为一种增加肾脏对离子和水分子再吸收的类固醇类激素，其主要作用靶点是集合管主细胞顶膜中的上皮钠离子通道(eNaC)。已有研究表明，SIRT1通过减少eNaC的α亚基表达而抑制醛固酮的作用，使肾脏重吸收减少，从而降低血压[28]。另外，SIRT1还可使血管中的eNOS去乙酰化来促使血管舒张，减轻血管壁压力[7]。近年来，有研究还提出氧化应激在高血压及高血压引起的靶器官损害中起到重要作用，而SIRT1可通过PGC-1α、Nrf2等抗氧化信号通路在高血压中起到保护作用[29-30]。李俊彦等[31]研究发现，在500位老年原发性高血压患者中，SIRT1基因启动子区位点多态性与老年原发性高血压的易感性相关，并且SIRT1基因rs3758391位点的C等位基因极有可能是导致老年原发性高血压发生的一个危险因素。

4 展望与小结

综上所述，SIRT1参与CVD的生理、病理过程，并在肝脏、肌肉、心脏、肾脏和脑等组织中广泛表达，具有调节细胞衰老和代谢、线粒体内稳态、抗氧化损伤、DNA修复、自噬及凋亡等作用，是与CVD防治、高血压易感性、动脉粥样硬化斑块稳定性有关的候选基因。目前，有关SIRT1在CVD发生和治疗中的机制研究多集中于其基因和蛋白的表达层面，对于SIRT1活性的激活调节机制研究还较少，并且SIRT1在人类长寿方面展现出来的价值还需深入探讨。因此，关于SIRT1活性对延长人类寿命等的相关调控机制及信号通路靶点研究仍是科研工作的焦点。