常用降压药物对男性生育功能的影响

王倩综述，邹玉宝审校

降压药物对生育功能的影响是高血压治疗过程中需长期关注的问题，一些常用降压药物可导致勃起功能障碍、精子发生障碍和附睾成熟障碍。评估常用降压药物对生育功能的影响，有助于选择降压治疗方案以及确定停药时机。

1 男性生育功能相关影响因素

1.1 勃起功能障碍

性刺激信号先由勃起中枢传至海绵体神经，再下传至阴茎，并促使内皮细胞和海绵体神经末梢释放一氧化氮（NO）等生物活性因子，以此来松弛海绵体血管平滑肌、扩张血管，使血液汇入海绵体而使阴茎勃起[1]。同时，白膜下静脉受膨胀的阴茎压迫，血液回流困难，促使阴茎能够达到并维持足够的硬度来完成性行为。

1.2 精子、精液异常

降压药物可直接影响精子、精液的质和量。精子发生受促黄体生成素、促卵泡生成素以及睾酮调控。间质细胞合成和分泌睾酮进入曲细精管，促进精子发生。促黄体生成素控制睾酮的产生，促卵泡生成素则刺激支持细胞合成和分泌的雄激素结合蛋白，后者与睾酮有强亲和能力，与睾酮结合后可维持睾酮在曲细精管中的浓度，使睾酮在精子发生过程中持续发挥作用。

2 常用降压药物对男性生育功能的影响

2.1 利尿剂

利尿剂分为三类：噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂、袢利尿剂。利尿剂与男性生育功能显著相关，主要机制可能包括[2]：干扰交感神经系统，降低儿茶酚胺产量；血容量减少，阴茎血流灌注降低；使体内雄激素水平下降等。现有研究认为，利尿剂对男性生育功能会产生不利影响。

2.1.1噻嗪类利尿药

Nicolai 等[3]的Meta 分析表明，该类利尿剂对男性生育功能的不良作用主要是降低性欲、减少精子数量和导致勃起功能障碍，发生率为3%～32%。低血容量、阴茎血流减少、利尿剂排钾和血糖升高是噻嗪类利尿剂可能的作用机制[4]；此外，其还可通过影响阴茎血管平滑肌或干扰儿茶酚胺的作用而影响男性的生育功能[2]。Opie 等[5]提出，噻嗪类利尿剂使用较小剂量时，可导致生育功能障碍的发生率增高2倍，而在使用剂量较大时，这一比例可升高至4倍。Millsop 等[6]指出，氢氯噻嗪能够可逆地引起睾酮和促黄体生成素浓度下降，这可能是由于其对睾酮的分泌及合成起抑制作用。TOMHS 研究中氯噻酮或安慰剂被随机分给557 例男性患者，研究发现即便较低剂量的氯噻酮，勃起功能障碍的发生率也显著高于安慰剂（17.1% vs.8.1%）[7]。鉴于噻嗪类利尿剂对生育功能的影响，不推荐将其用于育龄期男性的降压治疗。

2.1.2保钾利尿剂

螺内酯据有强抗雄激素活性，可导致男性乳房发育、乳腺痛、性欲减低、勃起障碍和精液质量下降[2,6]；其机制为：螺内酯的类孕酮结构，可使C17羟基化受抑制，睾酮合成减少，睾酮向雌激素转化增加，并使双氢睾酮与雄激素受体的结合被削弱[4,8]。总体而言，螺内酯对男性生育功能有不利影响，上述情况已在其药品说明书中标注。

依普利酮是新一代醛固酮受体拮抗剂。Parthasarathy 等[9]报道的一项多中心、随机、双盲研究显示，服用依普利酮的患者中勃起功能障碍发生率为3%。虽然依普利酮的降压作用弱于螺内酯，但其生育功能障碍发生率显著低于螺内酯，故可作为醛固酮升高的育龄期高血压患者的替代降压药物。

阿米洛利作用不依赖于醛固酮，其促尿钠排泄作用和降压活性较弱，但与噻嗪类利尿剂或袢利尿剂合用有协同作用。Epstein 等[10]认为，阿米洛利并不影响生育功能，但其药品说明书仍然标注了性功能下降的不良反应，建议避免长期、过量应用。

2.1.3袢利尿剂

临床常用的袢利尿剂包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼。探索袢利尿剂与男性生殖系统的相关研究极少。目前呋塞米的药品说明书尚未标注其对男性生育功能的不良反应；托拉塞米的药品说明书中不良反应标注了勃起功能障碍；布美他尼的药品说明书中则标注了偶见未婚男性遗精和勃起功能障碍。

2.2 β 受体阻滞剂

既往多数研究指出，β 受体阻滞剂增加男性勃起功能障碍发生风险[11]，这与β 受体阻滞剂剂量和选择性有关[12]，选择性β 受体阻滞剂相应的风险较低[13]。β 受体阻滞剂导致生育功能障碍的机制为：作用于阴茎血管平滑肌细胞，收缩血管、使阴茎海绵体的血流灌注减少，降低睾酮水平[14]，并使精子运动受干扰。

2.2.1非选择性β 受体阻滞剂

应用非选择性β 受体阻滞剂常会出现性欲下降和勃起障碍，以普萘洛尔最常见[15]。

2.2.2选择性β1受体阻滞剂

选择性β1受体阻滞剂对生育功能的影响较小。Franzen 等[12]的研究证实，美托洛尔并未明显影响患者的性生活质量。Vertkin 等[16]用比索洛尔与阿替洛尔和美托洛尔进行对照，比索洛尔并未对性生活质量产生明显负面影响，甚至有可能对部分生育功能指标有改善。Silvestri 等[17]的研究显示，心理原因是阿替洛尔对生育功能产生不良影响的因素。该研究观察了96 例应用阿替洛尔的患者，患者治疗前无勃起功能障碍，一组患者服用该药前就已知晓阿替洛尔可能引起勃起功能障碍，另一组并不知晓自己服用何种降压药物；结果显示，预先知晓药物不良反应的前组和后组对比勃起功能障碍的发生率是（31% vs.3%）。奈必洛尔是强效、高选择性第三代β 受体阻滞剂，其不同之处在于能够通过提高NO 水平使血管舒张，改善内皮功能[18-20]，从而降低用药后生育功能障碍的发生风险。Nicolai 等[3]的Meta 分析发现，与传统β 受体阻滞剂降低性欲及导致勃起功能障碍、射精障碍等不良影响不同，奈必洛尔能够增加NO 释放，使血管舒张，帮助阴茎勃起而减少勃起功能障碍的发生[18,20]。Boydak 等[18]开展的一项时长为3 个月的随机、双盲研究对比阿替洛尔、阿替洛尔联合氯噻酮以及奈必洛尔3 种降压治疗方案对生育功能的影响，结果显示，奈必洛尔在降压的同时，对生育功能无不良影响，而应用另外两种降压治疗方案时，出现了不同程度的生育功能障碍。另一项针对冠状动脉旁路移植术后男性患者的随机、双盲、对照研究，一组患者应用美托洛尔（50 mg/d），另一组患者应用奈必洛尔（5 mg/d），给药14 周后，对比药物对性功能的影响，发现美托洛尔明显降低勃起功能指数，而奈必洛尔并未使勃起功能受到明显影响[21]。

2.2.3非选择性作用于β/α1受体的阻滞剂

常用的β/α1受体阻滞剂为卡维地洛、拉贝洛尔、阿罗洛尔。

一项针对160 例男性的随机、双盲、交叉研究经4 周安慰剂治疗后进行分组：一组纳入120 例患者随机服用卡维地洛（50 mg/d）或缬沙坦（80 mg/d），16 周后，再给予安慰剂治疗4 周，交换服用另一种药物16 周；另一组纳入40 例患者服用安慰剂治疗，共16 周；治疗4 周后，所有患者的性生活次数均减少，但服用卡维地洛者更为突出，每月性生活次数由8.2 次减少到4.4 次（P＜0.01），而服用缬沙坦的患者变化不大，每月性生活次数由8.3 次减少到6.6 次（P＞0.05）；治疗16 周后，服用卡维地洛者进一步降至每月3.7 次（P＜0.01），而服用缬沙坦者则反而上升至每月10.2 次（P＜0.01）[22]。研究者认为，卡维地洛可影响性生活，而缬沙坦能改善性生活。

拉贝洛尔是另一种常用的β/α1受体阻滞剂，是急性、重度妊娠期高血压的一线用药[23]，目前尚无该药物对男性生育功能影响的文献报道，但其药物说明书中描述了偶见勃起功能障碍的不良反应。

2.3 钙拮抗剂（CCB）

CCB 对男性生育功能影响的研究较少，尚无一致结论。

2.3.1二氢吡啶类CCB

该类药物可使生殖道平滑肌肾上腺素能的刺激功能受抑制，降低精液质量，其作用机制为：（1）显著增加氧化应激水平[24-25]；（2）影响精子的脂质代谢，使其丧失生育功能[26]；（3）甘露糖受体表达降低，精子顶体反应受抑制。

既往体外研究证实，CCB 会降低精子的受精能力，也会因为Ca2+的跨膜运动而影响精子与卵母细胞的相互作用[27-28]。Guo 等[29]研究发现应用CCB的患者精子浓度偏低。但Eisenberg 等[30]在服用降压药物治疗12 个月内被诊断男性不育症患者中发现，服用CCB 不增加不育风险。有研究比较了硝苯地平缓释片、卡托普利、氢氯噻嗪和阿替洛尔在12个月内对男性生育功能的影响；结果发现，在药物治疗1～4 周时，硝苯地平缓释片、氢氯噻嗪、阿替洛尔对生育功能均有不良影响。继续应用至12 个月时，仅有阿替洛尔使患者生育功能下降。虽然部分研究认为该类药物不会影响男性的生育功能[7,15]，但目前氨氯地平、硝苯地平等CCB 的药品说明书中仍标注了勃起功能障碍的不良反应。

2.3.2非二氢吡啶类CCB

非二氢吡啶类CCB 对男性生育功能的影响主要集中在对精子的影响，且多数研究为人类精子体外实验及动物实验。该类药物对精子的影响主要表现为：（1）抑制自发性顶体反应；（2）破坏精子头尾部形态，减弱三磷酸腺苷（ATP）活性，降低受精率；（3）精子密度、数量、活力均降低，削弱精子穿透卵子透明带的能力[31-32]。

2.4 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂

RAAS 抑制剂主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和肾素抑制剂三类药物。肾素-血管紧张素系统（RAS）与男性生殖系统密切相关[33]。多数研究表明，ACEI 和ARB 不增加男性生育功能障碍风险，甚至具有改善作用[2,33-34]，其主要机制为：ACEI 可释放NO，舒张血管，改善阴茎海绵体灌注；同时，ACEI和ARB 抑制血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）引起的阴茎血管胶原组织增殖和血管变窄。

2.4.1ARB

Llisterri 等[35]观察了82 例既往无性功能障碍的高血压患者，应用氯沙坦降压治疗，治疗12 周后，患者性生活满意度由7.3%提升至58.5%，约2/3 以上的患者认为性生活质量明显改善，低于1%的患者感觉其性功能有所下降。一项对比缬沙坦和卡维地洛对性功能影响的研究显示：根据患者每月性生活次数进行评估，缬沙坦组仅在用药4 周后产生一过性明显的性生活频率下降；用药16 周后，缬沙坦组约1/5 的患者性生活频率增加，而卡维地洛组1/2 的患者性生活频率下降[22]。一项评估缬沙坦和阿替洛尔对初治高血压患者性生活频率影响的研究发现，缬沙坦组患者每月性生活频率增加，增幅达21%，而阿替洛尔组则下降了25%，但该研究样本量小，两组差异无统计学意义（P＞0.05）[36]。Baumhäkel 等[37]观察了1 069 例高血压患者，所有患者均合并代谢综合征。降压方案为单用厄贝沙坦或厄贝沙坦联合氢氯噻嗪，治疗6 个月，患者用药后勃起功能障碍发生率从78.5%降至了63.7%，同时显著改善了性生活频率、性欲、性生活满意度等。Nicolai 等[3]的Meta 分析表明多种ARB 对男性生育功能有益。这可能与Ang Ⅱ产生减少和NO 生成增加相关。目前认为，ARB 对于男性生育功能有益[38]。

2.4.2ACEI

Mbah 等[39]对具有特发性低精子症患者进行研究，患者血压正常，研究显示小剂量赖诺普利可以提高精子运动率并减少精子形态异常，且精液体积无明显变化。Fogari 等[40]开展的一项随机、双盲、交叉研究对未治疗的、性生活积极的中年男性高血压患者给予阿替洛尔100 mg/d 或赖诺普利20 mg/d治疗16 周，结果发现，治疗第1 个月内，服用阿替洛尔和赖诺普利者的性生活频率均有所下降，但随着治疗时间延长，服用赖诺普利者的性生活频率有所恢复，而服用阿替洛尔者的性生活频率则继续下降，两种药物间的差异有统计学意义（P＜0.05）。这些结果表明，阿替洛尔可引起性行为慢性恶化，而赖诺普利只引起性功能短暂下降。另一项研究显示，喹那普利（20 mg/d）有可能改善勃起功能障碍患者的海绵体灌注，但与安慰剂对比无明显统计学意义（P＞0.05）[41]。一项Meta 分析显示，ACEI 类药物可改善生育功能，其中以卡托普利为著，考虑其可阻止Ang Ⅱ的作用而延长NO 的半衰期并减少缓激肽降解，改善内皮功能障碍[3]。Samplaski 等[2]对ACEI 的相关临床和基础研究进行总结，发现ACEI对雄性生育功能的影响具有两面性。因此，ACEI 对男性生育功能的影响有待于进一步研究阐明。

2.4.3沙库巴曲/缬沙坦

沙库巴曲/缬沙坦是将缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前药沙库巴曲按比例结合在钠超分子复合物中。目前尚无沙库巴曲/缬沙坦对男性生育功能影响的研究报道，其对女性生殖系统影响的研究也停留在动物实验层面。Zhuang 等[42]发现，沙库巴曲/缬沙坦可抑制雌性自发性高血压大鼠的生殖道氧化应激反应和纤维化，初步探讨了沙库巴曲/缬沙坦可能有助于改善生殖系统功能障碍的病理生理基础。

2.5 α1 受体阻滞剂

α1受体阻滞剂一般不作为高血压一线治疗药物。Grimm 等[7]在一项评估5 种降压药物对勃起功能障碍长期影响的研究中发现，降压治疗2 年后，多沙唑嗪组的勃起功能障碍发生率较低（2.8%），而安慰剂组为5%。Gratzke 等[43]在应用多沙唑嗪治疗良性前列腺增生的临床研究中发现，该药除了能够改善良性前列腺增生引起的下尿路症状外，还能改善患者的性功能。De Rose 等[44]为服用西地那非无效的勃起功能障碍患者加用多沙唑嗪后，取得了相当满意的效果，而且未发生因5 型磷酸二酯酶抑制剂与高选择性α1受体阻滞剂联合应用而产生的副作用。

3 小结

降压药物在育龄期男性中的应用日益增多。现有研究显示，利尿剂和多数β 受体阻滞剂对男性生育功能有潜在不良影响，而ACEI/ARB 对男性生育功能的影响相对较小[45]，CCB 对男性生育功能的影响尚不明确。因此，建议拟生育男性高血压患者优选ACEI/ARB[41,46]，β 受体阻滞剂中可选用奈必洛尔[18,20-21]。同时，建议临床医师谨慎制定降压治疗决策，以降低男性患者的生育功能障碍风险。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突