射血分数保留的心力衰竭患者心脏结构及功能的动态演变及其影响因素分析

刘永铭，杨京港，薛丽丽，杜颖石，邹全，刘格婧，苟春丽，孙洁，王晶，陈金丽，刘艳英，马苏美

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）以左心室向心性肥厚或重构以及舒张功能减退为特征，国内外学者对于HFpEF 心脏结构与功能演变的认识仍然存在争论，有学者认为，HFpEF 是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的早期阶段，但也有学者认为，HFpEF 和HFrEF 是两类独立的症候群，病理生理基础显著不同。在纵向研究中观察心脏结构与功能的改变对于阐明HFpEF 发生、发展规律乃至判断预后具有重要价值。为此，本研究评估了较大样本量的HFpEF 患者心脏结构与功能随病程进展发生的改变，以期对HFpEF 有进一步认识。

1 资料与方法

研究对象：纳入2010～2019 年在兰州大学第一医院老年心血管科确诊的左心室射血分数（LVEF）≥50%的306 例HFpEF 患者。纳入标准：有完整临床资料；随访期间完成2 次及以上详细心脏结构功能评价；首次（基线）和末次心脏结构与功能检查间隔时间＞6 个月。排除标准：风湿性心脏病、先天性心脏病、心包疾病、慢性阻塞性肺疾病、严重肾功能损害、中重度贫血、甲状腺功能亢进症及减退症、晚期肿瘤患者等。根据末次随访数据，将患者分为LVEF 保持≥50%组（n=283）和LVEF 转变为＜50%组（n=23）。本研究经兰州大学第一医院伦理委员会批准（批号：LDYYLL2019-34）。

诊断标准：HFpEF 的诊断标准依据2007 年欧洲心脏病学会诊断建议[1]，同时满足以下3 个条件：（1）具有心力衰竭的症状或体征（Framingham 标准）；（2）LVEF ≥50%且心室腔不扩大（左心室容积指数＜97 ml/m2）；（3）存在左心室舒张功能减退的证据：二尖瓣血流频谱舒张早期峰值速度/组织多普勒二尖瓣瓣环舒张早期峰值速度（E/e'）＞15（如为8～15，还需要附加舒张功能减退的其他证据），左心房容积指数＞40 ml/m2，左心室向心性肥厚或重构[左心室质量指数＞149 g/m2（男性）或＞122 g/m2（女性），相对室壁厚度≥0.42]，N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平升高（＞220 ng/L），心电图证实心房颤动等。

研究方法：记录患者临床资料，采用超声心动图评价心脏结构与功能，随访前后方案一致，固定两名经严格培训的超声科医师操作，方法同既往研究[2-3]。使用PHILIPS-IE33 超声诊断仪进行检查，每个指标测定3～5 个连续心动周期，取平均值。

统计学方法：采用SPSS 软件处理数据。计量资料以均数±标准差或中位数（P25，P75）表示，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布资料比较采用Mann-Whitney U 检验，随访前后比较采用配对资料t检验。多组间均数比较采用方差分析，两两比较采用LSD 法（方差齐性时）或Dunnett T3 法（方差不齐时），非正态分布资料比较采用Kruska-Wallis 检验。计数资料以例（百分比或率）表示，组间及随访前后比较采用卡方检验。因素间关系分析采用Pearson（正态分布数值型变量）或Spearman（非正态分布数值型变量）相关分析、多元线性回归以及二元Logistic 回归分析。双侧检验P＜0.05 为差异有统计学意义，Logistic 回归P＜0.1为有显著性意义。

2 结果

2.1 306 例HFpEF 患者基线与末次随访的临床资料比较（表1）

表1 306 例HFpEF 患者基线与末次随访的临床资料比较（±s）

表1 306 例HFpEF 患者基线与末次随访的临床资料比较（±s）

注：HFpEF：射血分数保留的心力衰竭；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。*：以中位数（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

306 例HFpEF 患者中，男性占53.9%，基线时平均年龄（75.5±8.4）岁。随访3.0（1.5，5.6）年，23 例（7.5%）患者的LVEF 变为＜50%，其中7 例（2.3%）患者LVEF＜40%。与基线相比，末次随访时合并高血压、冠心病、心肌梗死、糖尿病、心房颤动、肺动脉高压及NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者比例均增加（P均＜0.001），收缩压、舒张压及体表面积、血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均降低（P均＜0.05），尿素氮、血肌酐、尿酸、NTproBNP 水平均升高（P均＜0.05）。

2.2 HFpEF 患者基线与末次随访时心脏结构及功能比较（表2）

表2 两组患者随访前后心脏结构及功能比较（±s）

表2 两组患者随访前后心脏结构及功能比较（±s）

注：LVEF：左心室射血分数；IVSTD：舒张末期室间隔厚度；IVSTS：收缩末期室间隔厚度；PWTD：舒张末期后壁厚度；PWTS：收缩末期后壁厚度；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVESD：左心室收缩末期内径；RWT：相对室壁厚度；LVMI：左心室质量指数；LVEDV：左心室舒张末期容积；LVESV：左心室收缩末期容积；LVEDVI：左心室舒张末期容积指数；LAD：左心房内径；LADI：左心房内径指数;LAV：左心房容积；LAVI：左心房容积指数；LVFS：左心室缩短分数；E：二尖瓣血流频谱舒张早期峰值速度；e'：组织多普勒二尖瓣瓣环舒张早期峰值速度；A：二尖瓣血流频谱舒张晚期峰值速度；DT：E 峰减速时间；IVRT：等容舒张时间、：组织多普勒二尖瓣环侧壁和室间隔部收缩期峰值速度；、：组织多普勒二尖瓣环侧壁和室间隔部舒张早期峰值速度、：组织多普勒二尖瓣环侧壁和室间隔部舒张晚期峰值速度；TRv：三尖瓣反流速度；PASP：肺动脉收缩压。#：肺动脉高压定义为PASP ＞35 mmHg。与组内基线比较*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

306 例患者中，与基线比较，末次随访时收缩末期室间隔厚度（IVSTS）、左心房内径（LAD）、左心房内径指数（LADI）、左心房容积（LAV）、左心房容积指数（LAVI）均增大（P均＜0.05），左心室舒张末期容积（LVEDV）减小（P＜0.05）。三尖瓣反流速度（TRv）、肺动脉收缩压（PASP）、E、E/A、等容舒张时间（IVRT）均升高（P均＜0.05），组织多普勒二尖瓣环侧壁和室间隔部收缩期峰值速度（）、舒张早期峰值速度（）以及舒张晚期峰值速度（）均降低，均升高（P均＜0.01）。

LVEF 保持≥50%组患者中，与基线比较，末次随访时左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）均减小（P均＜0.05），平均减小幅度为2.3%～10.2%，IVSTS 升高（P均＜0.01），呈向心性重构；LAD、LADI、LAV、LAVI均增大（P均＜0.05），平均增幅为3.3%～5.6%；其中22 例（7.2%）LVEDVI 增大同时LVEF 降幅均大于基线10%以上。LVEF 转变为＜50%组患者的LVESD、LVESV 增加，平均增幅为10.8%～62.9%，相对室壁厚度减小（P均＜0.01），呈偏心性重构，LAD、LADI 进一步增大（P均＜0.05）。

末次随访时LVEF 保持≥50%组患者心功能变化趋势与整体306 例患者相似，E、IVRT 升高（P均＜0.05）；降低（P均＜0.01），降幅为5.1%～10.5%；升高，升幅9.5%～11.3%；PASP 升高（P＜0.01），升幅为8.2%；LVFS、LVEF 差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

LVEF 转变为＜50%组患者除LVFS、LVEF 明显降低外，其他指标变化趋势与LVEF 保持≥50%组相似，但降幅为17.8%～24.1%（P均＜0.05），升幅达43.0%～46.3%（P均＜0.05），变化幅度明显大于LVEF 保持≥50%组（P均＜0.05），TRv 升高（P＜0.05），PASP 有升高趋势，但差异无统计学意义（P=0.051）。

2.3 时间进程与LVEF 保持≥50%组患者心脏结构和功能变化的关系

以末次随访距基线随访的时间跨度（随访年限）与心脏结构功能指标增长值（Δ）进行线性相关分析，结果显示，随访年限与LVEF 保持≥50%组患者ΔLVEDD、呈负相关（r值分别为-0.124、-0.254、-0.201 和-0.182，P均＜0.05），与ΔLAD、ΔLADI、及ΔPASP 正相关（r值分别为0.140、0.173、0.165 和0.212，P均＜0.05）。

2.4 LVEF ≥50%转变为LVEF＜50%的危险因素分析

基线资料分析显示，LVEF 转变为＜50%组的合并冠心病比例（43.5% vs.24.4%)、合并心肌梗死比例（17.4% vs.4.9%）、体表面积以及血肌酐水平均高于LVEF 保持≥50%组，年龄[（70.8±9.4）岁vs.（75.9±8.2）岁]小于LVEF 保持≥50%组（P均＜0.05），两组间NT-proBNP[1 170（253，1 963）ng/L vs.688（312，1 585）ng/L]差异无统计学意义（P＞0.05）。LVEF 转变为＜50%组患者的舒张末期后壁厚度（PWTD）[（10.5±2.0）mm vs.（9.6±1.9）mm]、LVEDD[（51.6±6.2）mm vs.（48.7±6.8）mm]、LVESD[（35.0±6.2）mm vs.（30.8±6.4）mm]、左 心室质量（LVM）[（209.8±85.0）g vs.（172.5±64.7）g]、LVEDV[（103.0±40.7）ml vs.（78.9±31.0）ml]、LVEDVI[（56.6±18.6）ml/m2vs.（46.1±16.2）ml/m2]、LVESV[（43.0±22.2）ml vs.（29.9±15.2）ml] 均 大于LVEF 保持≥50% 组 而LVFS [（32.6±6.0）%vs.（36.9±7.3）%]、LVEF[（59.1±8.6）%vs.（63.3±7.2）%]均小于LVEF 保持≥50%组（P均＜0.05），两组间心脏舒张功能各指标、随访年限差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

以末次随访LVEF＜50%为因变量，以基线年龄、冠心病史、心肌梗死史、糖尿病史、LVEDVI或LESV 及LVEF 为协变量行Logistic 回归分析，结果显示，冠心病史（OR=2.218，95%CI：0.982～5.519，P=0.087）、较 大 的LVEDVI（OR=1.034，95%CI：1.010～1.059，P=0.005）、较大的LVESV（OR=1.036，95%CI：1.014～1.058，P＜0.001）、较小的LVEF（OR=0.940，95%CI：0.087～1.058，P=0.077）是LVEF ≥50%转变为LVEF＜50%的独立危险因素。

2.5 影响ΔLAVI、ΔPASP、ΔNT-proBNP 的相关因素分析

多元线性回归分析分别以ΔLAVI、ΔPASP、ΔNT-proBNP 为因变量，以Δ 体表面积、随访年限等为自变量，结果显示，ΔLAVI 与（β=0.304，P＜0.01）、Δ体表面积（β=-0.178，P＜0.01）独立相关，ΔPASP 与ΔLAVI、随访年限独立相关（β=0.211 及0.173，P均＜0.01），ΔNT-proBNP 与ΔLAVI（β=0.215，P＜0.01）、（β=-0.164，P=0.02）独立相关。

2.6 HFpEF 患者心脏收缩与舒张功能改变的关系分析

3 讨论

心力衰竭不同表型之间的转换是近年来的研究热点[4]。LVEF 与心力衰竭预后相关[5]，因此引起了广泛关注。Dunlay 等[6]报道，在平均5.1 年的随访中，39%的HFpEF 患者LVEF 降低至＜50%，与此相似，瑞典学者进行的一项大型心力衰竭注册研究[7]，在前后两次检查间隔时间为1.4 年的较短时间内，18%的HFpEF 患者转变为HFrEF，21%转变为射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）。而Lupón 等[8]研究显示，HFpEF 患者随访11 年后88.9%仍保持HFpEF 的表型，9.5%转变为HFmrEF，只有1.6%转变为HFrEF。无独有偶，一项来自日本的研究显示，在3 年的随访中分别有8%和4%的HFpEF 发展为HFmrEF 和HFrEF[9]，随后Park 等[10]报道相似的发现。上述研究中的LVEF 变化有较大差异，究其原因，主要为纳入观察对象的LVEF 切点不同、合并症和病情严重程度不同、随访前后检测方法改变以及大型注册试验中检查方法一致性欠佳等问题[11]。本研究在为期3 年的随访中，7.5%的HFpEF 患者转变为LVEF＜50%（LVEF＜40%者占2.3%），大多数患者不但保持了HFpEF 左心室向心性重构和舒张功能减退的特点，而且出现左心室容积进一步减小、室壁厚度进一步增加的趋势，强化了HFpEF 的特征。本研究中，7.2%的HFpEF 患者虽然保持了LVEF ≥50%，但在结构和功能上出现了向HFrEF 演变的倾向，与实际转化为LVEF＜50%者合计为14.7%。因此，我们认为HFpEF 转变为HFrEF 的概率较低。

多项研究显示，冠心病是HFpEF 向HFmrEF和HFrEF 转化的危险因素。本研究除此外还发现，HFpEF 患者基线较小的LVEF 和较大的左心室容积也是其转变为HFrEF 或HFmrEF 的独立危险因素，与Ueda 等[12]的研究不谋而合。本研究中，两组间基线LVEF 及左心室容积参数的差异就有统计学意义，LVEF 转变为＜50%组患者的左心室容积大于LVEF 保持稳定者，而LVEF 值小于LVEF 保持稳定者，随时间进展两组间差异进一步加大，最后形成HFmrEF 和HFrEF 表型。因而，HFpEF 向HFmrEF 和HFrEF 转化是一个连续进展的过程，在LVEF＞50%时就有迹可循。

HFpEF 患者的左心室向心性重构/肥厚和舒张功能减退等特点已经被广泛认可，但除LVEF 外，有关HFpEF 收缩和舒张功能动态演变的研究目前还不多见。本研究显示，随访3 年LVEF 保持≥50%组患者的降低7.5%，和LAVI 分别升高9.5%和5.3%，与Obokata 等[13]在HFpEF 研究中观察4年的变化量接近。本研究中，LVEF 保持≥50%组患者的左心室容积平均降低 6.5 ml/3 年，而Eng 等[14]在社区人群中使用MRI 检查，男性降低9.8 ml/10 年，女性降低13.3 ml/10 年。虽然两者使用的技术不同，缺乏可比性，但均说明了随着时间延长心脏结构的演变趋势。HFpEF 患者的左心室容积缩小是增龄或衰老带来的改变还是有心力衰竭的病理因素参与其中，还需要进一步研究。而在LVEF 转变为＜50%组，除LVFS、LVEF 明显降低外，LAVI、、E/e'变化趋势与LVEF 保持≥50%组相似，但变化幅度明显大于LVEF 保持≥50%组，说明LVEF 转变为＜50%组在疾病进程中收缩和舒张功损害更加严重。因此，HFpEF 心脏重构以及收缩和舒张功能损害是不断加剧的过程。

LAV 增大、肺动脉压升高、NT-proBNP 升高是HFpEF 的关键诊断指标，也是重要的预后因素[15-17]。从发病过程而言，左心室收缩和舒张功能损害在前，决定着LAV 扩大和肺动脉高压的发生发展。本研究发现，LAV 变化与E/e'变化、肺动脉压变化与随访时间长度和LAV 变化、NT-proBNP 变化与LAV 变化及变化独立相关，存在量效关系，动态显示了左心室与左心房、左心房与肺动脉之间的相互作用，进一步支持左心室-左心房-肺动脉损害的因果关系。

随着组织多普勒技术和斑点追踪技术的广泛应用，对HFpEF 收缩功能的研究越来越深入，发现HFpEF 患者室间隔和心室侧壁收缩速度、左心室纵向和圆周应变均降低[18]，心肌做功效率降低[19]，在实验室也发现了HFpEF 心肌细胞收缩力减低的证据[20]，但在LVEF 正常或接近正常的情况下，心肌收缩速度、左心室应变降低所代表的意义目前还不清楚。Park 等[21]和Gozdzik 等[22]研究均发现，左心室长轴应变可预测HFpEF 分型的演变。本研究发现，不论是LVEF 保持≥50%组还是LVEF 转变为＜50%组，s'和e'在随访中降低幅度非常接近，双侧室壁s'降低值与LVFS 降低值正相关，表明心脏收缩功能和舒张功能损害同步平行进展，并且s'S降低值与NTproBNP 升高值独立相关，进而提示收缩功能降低在HFpEF 预后中可能发挥重要作用，值得深入研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突