蛋白质糖基化与疾病关系的研究进展

李佳丽综述 宋泽庆，2，刘刚审校

1.广东医科大学，广东 湛江 524000；

2.广东医科大学附属深圳市龙华区中心医院，广东 深圳 518110；

3.广东医科大学附属医院临床医学研究中心，广东 湛江 524000

蛋白质糖基化是一种常见且重要的翻译后修饰，其特征是通过酶促反应在糖基转移酶的作用下以糖苷键的形式与蛋白质特定氨基酸残基共价结合的过程[1]，涉及数百种糖基转移酶和糖水解酶，主要发生在内质网和高尔基体的特定位置，以各种方式参与基本生物学过程。糖基化在蛋白质折叠、靶向转运、细胞定位、细胞间信号传递、细胞迁移、增殖及分化中具有重要作用[2]，促进生物体蛋白质组扩展、超出基因组编码范围[3]，同时参与多种疾病的发生发展[4]，现对蛋白质糖基化与自身免疫性疾病、肿瘤及炎症性疾病关系的研究进行综述。

1 糖基化修饰分类

根据糖基化位点不同可分为N-糖基化(N-glycan)、O-糖基化(O-glycan)、C-甘露糖化和糖基磷脂酰肌醇锚定连接，其中以N-糖基化和O-糖基化最为常见[5]。N-糖基化是指在糖基转移酶的催化下，聚糖与天冬酰胺残基形成糖苷键的过程。N-糖基化始于内质网、完成于高尔基体、定位于细胞表面[6]，包括三个主要亚型：杂交型、复合型和高甘露糖型，三个亚型有一个共同的五糖核心：Man3-GlcNAc2-Asn[7]。O-糖基化是指通过糖基转移酶或糖苷酶将寡糖中的N-乙酰半乳糖与丝氨酸或苏氨酸羟基形成共价结合的过程[8]，主要发生在高尔基体中。O-糖基化主要包括O-乙酰氨基葡萄糖、O-N-乙酰半乳糖胺、O-葡萄糖、O-甘露糖、O-岩藻糖等[9]。与N-糖基化相比，O-糖基化生物合成过程更直接，它不需要共有序列或多利醇前体进行合成[10]。

2 糖基化主要生物学功能

蛋白质糖基化涉及多种基本生物学过程，在蛋白质折叠、靶向转运、细胞定位、细胞间信号传递、细胞迁移、增殖及分化中具有重要作用[11]。N-糖基化通过糖苷酶和糖基转移酶介导的聚糖加工和结合反应的相互作用，在蛋白质折叠、质控及维持内质网稳态中具有重要意义[12]。研究发现，N-糖基化由内质网膜上的寡糖基转移酶(oligosaccharyltransferase，OST)复合物催化，OST复合体包含几个亚单位(核糖磷蛋白、MagT1、DAD1和STT3A等)[13]。STT3A主要参与新生多肽的共翻译修饰，抑制OST复合体中的STT3A会影响蛋白质糖基化，从而干扰细胞中正确的蛋白质折叠，导致免疫、癌症等病理并发症发生[14]。O-糖基化具有多种生物学功能，参与造血、炎症反应和血型抗原合成等，涉及包括细胞凋亡、信号传导及肿瘤发生发展在内的多种细胞过程[15-16]。一般来说，O-糖基化黏蛋白主要在多种肿瘤细胞中表达，通过诱导各种致癌信号分子，促进细胞间相互作用、细胞-基质间相互作用，导致肿瘤细胞侵袭和转移[17]。研究表明，促炎细胞因子可通过调节糖基转移酶表达水平，从而调控细胞表面蛋白糖基化来诱导细胞表面特异性抗原的表达，这些抗原可被不同类型的凝集素或细菌黏附素识别，有助于炎症发展[18]。此外，糖基化还参与遗传代谢过程。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在生长发育、遗传代谢中发挥核心作用。IGF-1R成熟分泌需要IGF-1R前体发生N-糖基化，N-糖基化突变可影响IGF-1信号传导，损伤IGF-1系统，从而引发机体出现一系列临床症状，包括生长迟缓、大脑发育不全、肌肉无力、内分泌和肝功能异常[19]。

3 糖基化与疾病

大量研究表明，糖基化参与多种生物学过程，具有重要生物学功能及意义。异常糖基化与许多疾病有关，包括自身免疫性疾病、肿瘤、炎症性疾病等。

3.1 自身免疫性疾病在真核细胞中，糖基化在信号传导、细胞分化、免疫应答中具有重要作用，参与自身免疫性疾病的发生和发展[20]。自身免疫性疾病是由于免疫失调导致炎症和多器官受累的一类疾病[21]。几乎参与自身免疫系统中的免疫分子都属于糖蛋白，人类免疫球蛋白G(IgG)是一组与自身免疫有关的糖蛋白。IgG抗体糖基化通过激活Ⅰ型和Ⅱ型Fc受体以及补体经典、旁路、MBL途径调节炎症反应[22]，从而导致细胞病理改变，在多种自身免疫性疾病诊断和治疗中有重要意义[23]。抗体糖基化主要有半乳糖基化、唾液酸糖基化、岩藻糖基化等[24]。有学者发现，与对照组相比，类风湿性关节炎(RA)患者IgG半乳糖基化水平显著降低，表明IgG半乳糖基化降低与RA全身炎症和关节破坏相关[25]。学者们在系统性红斑狼疮(SLE)患者血清IgG中观察到半乳糖基化、唾液酸化、核心岩藻糖基化降低和对分N-乙酰氨基葡萄糖增加，并发现SLE患者lgG糖组分改变程度与疾病进展有关，表明异常IgG糖基化改变可能是SLE重要的发病分子机制之一[26]。此外，在狼疮小鼠模型中也发现了低IgG半乳糖基化水平[27]。相反，也有学者报道，IgG半乳糖基化水平低的人患乳腺癌的风险更高[28]。研究表明，抗体糖基化还可能介导其促炎或抗炎活性参与疾病发展。唾液酸化IgG抗体具有抗炎功能，可将炎症性抗体转变为抗炎性抗体，从而减轻关节炎和狼疮肾炎小鼠模型中器官炎症损伤[29]。综上所述，异常抗体糖基化改变不仅可能是诊断免疫性疾病的潜在生物标志物，还可能作为治疗自身免疫性疾病的潜在靶点，但其具体作用机制尚未完全明确，需要进一步探究。

3.2 肿瘤已有大量研究证实，蛋白质糖基化改变与肿瘤的发生、发展及转移密切相关[30]。O-糖基化黏蛋白主要在肿瘤细胞中表达，可诱导致癌信号分子，增强细胞间、细胞-基质间相互作用，促进肿瘤进展[31]。如核心1β1,3-半乳糖基转移酶通过调节黏蛋白1的O-糖基化促进MUC1-C/β-连环蛋白信号传导，有助于乳腺癌恶性进展[32]。细胞表面糖蛋白CD44在肿瘤细胞中经常发生O-糖基化改变，在结肠癌细胞中，CD44 O-糖基化可与内皮E-选择素结合，从而促进肿瘤转移[33]。研究表明，由FUCA1介导的蛋白质去岩藻糖基化与肿瘤远处转移有关，可作为一个良好预后指标[34]。此外，糖基化还可能影响钙黏蛋白细胞间黏附性和稳定性，通过调节β1,6-GlcNAc分支的GnT-V表达上调，改变N-钙黏蛋白功能，从而导致人类纤维肉瘤细胞黏附丧失和肿瘤细胞侵袭[35]。相反，据报道，从E-钙黏蛋白中去除特定的N-糖基化可增强钙黏蛋白-连环蛋白复合物相互作用，从而稳定细胞间黏附性[36]。已有证据表明，异常糖基化可改变锚定蛋白和细胞外基膜蛋白功能从而影响细胞与基质的相互作用，导致各种病理状况，包括肌营养不良、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等[37-38]。如Wnt信号成分糖基化类型改变，可使β-连环蛋白表达上调，促进EGFR及AKT磷酸化，从而诱导口腔癌细胞迁移和侵袭。相反，EGFR糖基化缺失则显著减少了癌细胞迁移[39]。因此，异常糖基化介导的致癌EGFR信号及其下游通道在肿瘤进展和转移中起重要作用。总之，肿瘤细胞异常糖基化修饰参与肿瘤增殖凋亡、血管新生和转移侵袭等过程，未来可通过调节糖基化从而调控致癌信号通道来影响肿瘤进展，可能为肿瘤诊断、预后和治疗策略提供新的靶点。

3.3 炎症性疾病促炎细胞因子通过调节糖苷酶和糖基转移酶的表达，诱导黏蛋白糖基化改变，从而调控多种炎症信号通路，如NF-κB、MAPK等，参与炎症性疾病的发生发展[40-41]。有学者发现，囊性肺纤维化(cystic lung fibrosis，CPF)患者呼吸道中的促炎介质可以调节支气管黏蛋白表达。肿瘤坏死因子(TNF)属于促炎介质之一，TNF可诱导支气管黏膜糖基转移酶基因上调，使CPF气道sLex过表达，从而促进炎症发生[42]。研究发现，肥胖症患者体内代谢产物谷氨酰胺明显下调，谷氨酰胺能降低尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)表达水平，UDP-GlcNAc在糖基转移酶作用下，发生O-糖基化从而影响转录因子特化蛋白-1的稳定性、核易位和转录活性，使白色脂肪组织促炎基因表达增多，巨噬细胞向脂肪组织渗透，引发炎症反应[43]。炎症性肠病是一种非特异性慢性肠道炎性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎[44]。据相关报道，促炎细胞因子以及细菌成分可影响动物模型中肠细胞黏蛋白基因表达，诱导黏蛋白糖基化改变，因此其可能是炎症性肠病发病机制中的重要因素[45]。相反，已有研究证实O-糖基化修饰上调能抑制大鼠的血管炎症[46]。Yao等[47]实验证实了O-糖基化修饰可保护血管平滑肌细胞避免炎症损伤。另有研究表明，糖基化在神经炎症疾病中发挥重要作用[48]。由此可见，目前对于糖生物学和炎性疾病相关性研究，有助于探索疾病发病机制，为未来治疗提供新视野。

4 结语

现代研究表明，糖基化在蛋白质折叠、靶向转运、细胞定位、细胞间信号传导、细胞迁移、增殖及分化等生物学过程中具有重要作用，糖基化类型改变，糖基化缺失、突变，糖基化表达上调、下调等参与多种疾病的发生发展。目前关于蛋白质糖基化及其相关疾病研究虽然有限，但近年来糖组学技术的发展使蛋白质糖基化在生理及疾病状态下的生物学意义有了更全面认知，为疾病的诊断、预后和治疗策略提供了新的靶点。当前对蛋白质糖基化与机体炎症反应、自身免疫反应及肿瘤发生机制尚未完全明确，仍在探索阶段，因此，靶向糖基化修饰防治相关疾病还需更多基础研究和临床证据支持。