卒中后抑郁的现代研究及针刺治疗进展※

王玉琳 王宗兴 刘同岩 赵 健 孙维伯 杨添淞

(1.黑龙江中医药大学附属第二医院针灸科，黑龙江 哈尔滨 150010；2.黑龙江中医药大学2020级硕士研究生，黑龙江 哈尔滨 150040；3.哈尔滨医科大学第一临床医学院，黑龙江 哈尔滨 150000；4.黑龙江中医药大学附属第一医院针灸科，黑龙江 哈尔滨 150040)

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是指卒中后出现的一系列以情绪低沉、自责自罪、兴趣消失等抑郁症状及相应躯体症状为特征的综合征，是卒中后常见的并发症。有研究报告显示，卒中后有超过30%的患者出现PSD，每年死亡人数增长率高达8.7%[1]。PSD不仅会对患者的生活质量和行为能力产生显著影响，而且还会加重卒中后的认知功能障碍，推迟卒中后的痊愈进程，大大增加患者的致残率、死亡率与复发率[2-3]。目前，西医对于PSD的治疗主要以口服抗抑郁药为主，虽然这些药物能有效缓解PSD症状，但多数药物需要长期服用，且容易出现不良反应，导致患者难以坚持治疗[4]。近年来，随着中医药事业的发展，针刺作为一种经济、安全、有效的“绿色疗法”，在治疗PSD上已获得了肯定疗效，得到临床的广泛应用和认可[5-6]。现将PSD的现代病因病机研究及针刺治疗进展综述如下，以期为临床和科研提供参考。

1 现代医学对PSD的研究

1.1 发病原因 PSD最早由Kraepelin在1921年提出，认为其属于卒中后精神障碍问题，直到20世纪80年代才被正式命名为PSD。PSD是卒中后最常见的并发症，有超过30%卒中患者可发生PSD，且PSD终生发病率基本相同。到目前为止，关于PSD发病原因众说纷纭，但大多数学者认为其主要与一般因素、病变位置、疾病相关因素、遗传因素、社会心理因素有关。

1.1.1 一般因素 临床研究中，影响PSD发病的一般因素主要涉及年龄、性别及人种。在性别方面，多项研究发现不同性别患者PSD的发病率不同，相较于男性，女性的患病率更高[7-9]，这与李世明等[10]对中国PSD患病率的Meta分析结果高度一致,这一结果可能与女性激素水平及心理抗压能力相关，也可能与男性所承担的社会责任、经济压力、家庭角色等有关。在年龄方面，国外Karaahmet OZ等[11]通过对93例卒中后患者研究发现，年轻人比老年人患PSD的风险更高。在人种方面，Dong L等[12]认为非西班牙裔白人患病率明显低于墨西哥裔美国人。而FeiK等[13]回归分析发现相比于其他种族，拉丁裔更容易诱发PSD。

1.1.2 病变位置 PSD与卒中损伤位置的关系仍存有争议，并没有一致的结论，但多数学者认为病灶在大脑左半球与PSD的发生有直接或间接联系[14-16]，这可能主要与左半球为优势语言半球有关。但Wei N等[17]通过病灶部位关联性研究的系统性评价认为，PSD与左侧大脑病变无明显联系，而右半球病变与亚急性PSD的发生密切相关。Zhang T等[18]通过对比正常人、卒中患者和PSD患者发现，PSD患者的额叶、颞叶区的神经复杂性有明显下降，这说明PSD的发生可能与额叶、颞叶有关。李雪斌等[19]通过对185例PSD患者研究发现，卒中病灶离额极越近，PSD症状越重，这也与Tang W K等[20]的研究结果高度一致。同时基底节与PSD的关系也不容忽视，Jiang X G等[21]通过对392名老年卒中患者研究发现，病灶在左侧基底节区发生PSD的可能性更大。Wu R H等[22]研究认为，在前额叶和基底神经节等区域的梗死，会导致该区域内所涉及的情绪相关神经递质的关键回路和通路遭到严重破坏，从而导致抑郁障碍的发生。总之，卒中位置与PSD发生的具体关联尚未确定，未来可能还需要更多的临床研究。

1.1.3 疾病相关因素 陈捷等[23]研究认为，冠心病、高血压与PSD的发生密切相关，可能是PSD发生的高危因素。陈英等[24]采用Logistic回归分析同样发现，高血压是导致PSD的相关独立危险因素。这可能与高血压和抑郁有共同起病因素或通路有关[25]。Altieri M等[26]等通过回顾分析发现，糖尿病是PSD致病因素之一，这与糖尿病患者血液高糖状态下受损神经再生缓慢有关，与Hamed S A等[27]的研究观点一致。杨国涛等[28]通过对比PSD患者与卒中患者的血尿酸水平发现，卒中患者的血尿酸水平明显高于PSD患者，并认为血尿酸与PSD发生密不可分。此外，林白浪等[29]研究显示，既往是否曾患抑郁症也是影响PSD发生的因素之一，复发卒中或多病灶比首次卒中或单一病灶PSD的发生率更高。随着现代生活水平的提高，相关基础疾病的发病率不断攀升，而高血压、糖尿病等均是导致PSD产生的重要危险因素，应该引起关注和警惕。

1.1.4 遗传因素 研究表明，PSD同抑郁症一样，与遗传关系密切，相关基因变异、缺失或重复可导致相关基因表达产物的失效、含量异常，从而影响相关神经递质机制、炎症细胞因子机制等间接导致卒中后抑郁[30]。5-羟色胺(5-HT)分泌的相对或绝对不足是导致抑郁发生的重要原因，5-HT受体1A(HTR1A)是G蛋白耦联受体，主要负责5-HT的神经调节，其活化可降低影响区域中的5-HT水平，而其染色体基因中的rs6295单核苷酸多态性(SNP)可影响HTR1A，调控其转录来调控5-HT1A受体的表达[31]。也有研究表明，脑源性神经营养因子(BDNF)的增多和衰减与精神活动的兴奋或抑郁有关，而BDNF基因Val66Met单核苷酸多态性可对BDNF的分泌产生影响，进而与抑郁症的发生也有密切关系[32]。因此，遗传基因与PSD发生息息相关，可以将基因检查作为PSD预防检查之一。

1.1.5 社会心理因素 近年来，人们对PSD的社会学因素的关注逐渐增多，在学历和收入方面，低收入家庭和低学历家庭PSD发生率更高，这可能与低收入和低学历患者社会关注度低更易产生恐惧感有关[33]。卒中患者在卒中后面临日常生活能力下降、神经功能障碍和家庭社会负担增大等诸多问题，可使患者产生巨大的心理压力和过度反应，这些压力和反应改变了患者的认知观念，而使其产生失望和悲观的心理问题。余政等[34]研究发现，PSD的产生与患者消极对待生活、缺乏主观上社会支持、性格内向所导致社会关注度低等密不可分，认为广泛的人际交往和和谐的家庭氛围可以大大降低PSD的发生。相关研究也发现，良好的卒中后家庭护理干预能有效预防PSD发生，并且提高患者生活质量，证明了社会支持是PSD保护因素[35-36]。

1.2 发病机制 PSD的发病机制更为复杂，是多因素、多机制相互作用的结果，目前尚未完全研究透彻，主要有社会心理应激机制和神经生物学机制两种学说。社会心理应激机制认为患者卒中后社会地位、家庭环境、身体功能均发生巨大变化而造成一定的心理障碍，并且若在卒中后没有得到及时心理疏导、家庭与社会关注，继而可引发PSD，属于外源性发病机制。而神经生物学机制则属于内源性原发机制，其主要包括神经递质失衡、神经内分泌障碍、炎症因子、神经营养因子含量异常等，现主要对神经生物学机制进行论述。

1.2.1 神经递质机制 单胺类神经递质功能紊乱是目前学界普遍认同的机制，主要包括5-HT和去甲肾上腺素(NE)。研究表明，5-HT和NE主要通过纹状体-皮质环路由脑干向大脑皮质传输，而卒中后相关区域出血、缺氧或缺血均会导致神经通路损害，导致递质神经元传导或分泌异常，从而无法满足情绪传导的最低要求，导致抑郁症状[37]。而谷氨酸兴奋性毒害是近年来才被逐渐认识的一种与PSD有关的病理机制，有研究发现血清中谷氨酸水平与PSD的严重程度成正比[38]。谷氨酸作为一种氨基酸神经递质，其对神经的成长、修复和信息传递都有重要作用，卒中发生后引起相关神经元或胶质细胞死亡，离子通透性提高，外周离子浓度增高，神经元活化，可促使血清中的谷氨酸大量升高，无法及时利用，谷氨酸的异常大量堆积对机体产生毒性损害，导致抑郁发生[39]。

1.2.2 神经内分泌机制 PSD的神经内分泌机制主要由下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴两部分组成。卒中后人体在应激状态下可激活HPA轴，而HPA轴与代谢系统紧密联系，可以抑制糖皮质激素(GCs)释放和促肾上腺皮质激素(ACTH)，其中ACTH还会进一步诱导GCs释放，而GCs在机体代谢、情绪调控和免疫稳定方面有重大作用[40]。过多的GCs对神经系统产生慢性损害，阻止受损神经元的再生[41]，并且可以降低BDNF的表达，造成神经营养系统功能紊乱，延缓海马神经干细胞生长，致使海马萎缩，抑郁症状出现[42]。HPA轴还可与炎症细胞因子相互作用，共同参与抑郁行为的调节[43]。多项研究显示，卒中后急性期HPT轴明显的抑制[44]，导致血清游离甲状腺素(FT4)水平升高，血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)及促甲状腺素(TSH)水平下降，这样可以减少脑细胞的代谢，加快脑损伤的修复，但又会降低其他组织器官的生理功能，从而诱发抑郁症的发生，可见卒中损伤越重，HPT轴抑制时间越久，发生PSD的概率就越大[45]。

1.2.3 炎症因子机制 目前对于PSD相关炎症因子关注较多的是肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-6等。卒中后脑内急剧发生炎性反应，产生大量炎症细胞因子，而这些细胞因子又可以刺激神经中枢系统，从两方面导致抑郁的发生。一方面炎症因子激活上调了吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的基因表达，促使IDO消耗色氨酸增多，5-HT合成减少，导致额叶皮质和基底节5-HT降低，从而促进了抑郁的发生，同时IDO的活化也会诱导前额皮质和海马中BDNF的表达下调，进而产生相应的精神症状[46]。另一方面炎症因子可以通过激活HPA轴，使其活化，促使肾上腺分泌皮质醇，并影响糖皮质激素介导的免疫调节，导致抑郁的发生[47]。

1.2.4 神经营养因子机制 BDNF是脑组织所必需的一种蛋白质分子，在基底节区、大脑皮质、海马齿状回等部位分布较为集中，其对神经元再生必不可缺。众多研究结果发现，BDNF可以通过改变突触的可塑性来促进损伤后神经元修复，避免神经元凋亡，尤其对海马等组织有重要的保护和营养作用[48]。与5-HT导致PSD的机制大致相同，卒中后BDNF相关组织及通路被破坏，BDNF释放量减少，导致海马营养不足，突触可塑性下降，最终导致抑郁[49]。

1.2.5 其他机制 PSD与氧化应激和线粒体关系也很密切。氧化应激产生主要源于氧自由基和活性氧，活性氧和氧自由基氧化性极强，能够对人体正常细胞膜表面脂质层产生破坏，延缓卒中后受损脑神经的恢复，卒中后炎性反应可生成大量活性氧，活性氧生成又可促进炎性反应的发生，形成恶性循环，导致抑郁发生[50]。在正常生理条件下，有效的抗氧化系统离不开线粒体的作用，有研究发现线粒体可以降低氧化磷酸化的效率来控制活性氧的生成，并减少机体炎性反应的发生，也有学者认为线粒体是通过控制神经递质传递所需的ATP来间接影响情绪，因此线粒体可能在抑郁症的发病过程中起重要作用[51-52]。目前抑郁症研究重点已从头脑转移到肠道，另有研究发现抑郁症状的发生可能与肠道微生物群有关，卒中后肠道微生物群改变导致炎症的发生和免疫系统的改变，可间接导致神经疾病的发生，但具体机制尚未完全阐明[53]，肠道菌群对PSD的影响有待进一步深入研究。

2 针刺治疗PSD

采用针刺治疗PSD的研究报道较多，主要包括常规针刺、头针、电针、眼针、揿针、耳针等。

2.1 常规针刺 朱敬滨等[54]采用调神解郁针法联合调神解郁方治疗PSD 48例，并与西医常规治疗48例对照观察。调神解郁针法取穴百会、太阳、印堂、神庭、本神、内关、神门、太冲及风池，百会透刺太阳，印堂捏起皮肤向下平刺，神庭、本神向后平刺，内关、神门、太冲、风池直刺。结果：治疗组总有效率93.75%，对照组总有效率77.08%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后中医症状积分、汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD)、心理弹性量表(CD-RISC)评分、匹兹堡睡眠质量指数评分(PSQI)及卒中专用生活质量量表(SS-QOL)评分改善均优于对照组(P<0.05)。周智恩等[55]采用安神解郁汤联合针刺百会穴治疗PSD 140例，并与常规西医治疗85例对照观察。取穴百会，采用舒张进针法，以15～30°角快速针刺至帽状腱膜下，用平补平泻手法。结果：治疗组抗抑郁疗效总有效率92.14%,神经功能疗效总有效率93.57%，对照组分别为80.00%、49.41%,治疗组抗抑郁疗效及神经功能疗效均优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后HAMD评分、日常生活活动能力量表(ADL)评分及美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分改善均优于对照组(P<0.05)。陈玲等[56]采用针药并举治疗PSD 50例，并与采用西医常规治疗50例对照观察。针刺取穴百会、水沟、后溪、神门、内关、三阴交、劳宫、合谷及太冲，得气后，施平补平泻手法。结果：治疗组总有效率86%，对照组总有效率66%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后HAMD评分、抑郁自评量表(SDS)评分、NIHSS评分及ADL评分改善均优于对照组(P<0.05)。颜昌昌等[57]采用针灸联合盐酸文拉法辛缓释片治疗PSD 50例，并与单纯采用盐酸文拉法辛缓释片治疗50例对照观察。针刺主穴取额中线、百会、四神聪，配穴肺俞、心俞、肝俞、脾俞、肾俞，额中线从上至下平刺，百会向后平刺，四神聪向百会方向平刺，其余配穴直刺，施提插捻转平补平泻手法。结果：治疗组总有效率92.0%，对照组总有效率76.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后HAMD评分、NIHSS评分、巴氏指数(BI)评分改善均优于对照组(P<0.05)。马素兰等[58]采用针刺配合口服逍遥丸治疗PSD 50例，并与采用盐酸氟西汀胶囊治疗50例对照观察。针刺取穴百会、四神聪、内关、三阴交、合谷、太冲，均常规进行针刺,行平补平泻手法。结果：治疗组治疗后HAMD评分低于对照组(P<0.05),血清BDNF及神经生长因子(NGF)水平均高于对照组(P<0.05)。

2.2 头针 孙远征等[59]采用于氏头穴丛刺法治疗PSD 30例，并与采用盐酸氟西汀胶囊治疗30例对照观察。针刺方法：神庭透囱会,曲差和本神向上透刺，得气后行提插捻转3～5 min,200～300转/min,留针6～9 h。结果：治疗组总有效率93.3%，对照组总有效率76.7%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后HAMD评分、改良爱丁堡-斯堪的那维亚神经功能缺损评分量表(MESSS)评分及BI评分改善均优于对照组(P<0.05)。杨沈秋等[60]采用头针配合路优泰治疗PSD 20例，并分别与单纯头针治疗20例、单纯路优泰治疗20例对照观察。头针取额前区及额区，并配合膻中、劳宫、大陵、安眠、太冲治疗。结果：联合组愈显率85.0%，头针组愈显率60.0%,西药组愈显率60.0%,联合组愈显率优于头针组和西药组(P<0.05)，且联合组治疗后HAMD评分、简明精神状态检查表(MMSE)评分及BI评分改善均优于头针组和西药组(P<0.05)。随着科学技术的进步和医疗理念的更新，不少研究者在传统头针基础上不断创新[61]。张绍华等[62]采用互动式头针治疗PSD 200例，并与常规头针治疗200例对照观察。头针取穴顶中线、顶颞前斜线中2/5、顶颞前斜线下2/5、顶颞后斜线中2/5、顶颞后斜线下2/5,均取患侧，针身与头皮成15°左右夹角进针，然后快速连续行捻转手法，捻针速度100次/min，每次2～3 min，留针期间同时进行认知训练，主要包括反应行为训练、空间操作能力训练、平面识别能力训练、图形记忆力训练、逻辑思维能力训练、计算力训练、眼动训练、搜索能力训练及注意力训练。结果：治疗组治疗后蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、MMSE评分、改良BI评分、HAMD评分、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分及PSQI评分改善均优于对照组(P<0.05)，血清BDNF及NGF水平均高于对照组(P<0.05)，这充分证明互动式头针可以明显解决脑卒中患者抑郁情况,改善患者生活自理能力,促进脑神经功能恢复,较常规头针治疗有一定的优势。

2.3 电针 赵娜等[63]采用解郁1号方联合头电针治疗PSD 66例，并与采用盐酸氟西汀胶囊治疗55例对照观察。头电针取穴神庭与印堂、脑户与强间、悬颅与悬厘(患侧)、头临泣与阳白(患侧)、率谷与曲鬓(患侧)，得气后连接电子针疗仪，选择连续波，强度以可忍受为度。结果：治疗组总有效率93.85%,对照组总有效率79.25%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)评分、中国卒中量表(CSS)评分及BI评分改善均优于对照组(P<0.05)。董建萍等[64]采用头部电针透穴刺法治疗PSD 50例，并分别与普通针刺治疗50例、西医治疗50例对照观察。头部电针透穴刺法取神庭透印堂、脑户透强间、悬颅透悬厘、头临泣透阳白、率谷透曲鬓，呈30°角斜刺进入头皮下,以200转/min捻转1 min，然后连接电针治疗仪，强度以患者忍受为宜,每次通电30 min,留针1 h。结果：电针透刺组总有效率86.0%,普通针刺组58.0%，西药组64.0%，电针透刺组疗效优于普通针刺组及西药组(P<0.05)，且电针透刺组治疗后HAMD评分、SDS评分及血浆5羟基吲哚乙酸(5-HIAA)改善均优于普通针刺组及西药组(P<0.05)。

2.4 眼针 王小溪等[65]采用眼针联合解郁丸治疗PSD 30例，并与单纯采用解郁丸治疗30例对照观察。眼针辨证取穴：肝气郁结型取肝区、中焦区，气郁化火型取肝区、上焦区、下焦区，痰气郁结型取肝区、脾区、上焦区，心神失养型取心区、脾区、中焦区，心脾两虚型取心区、脾区、胆区，心肾阴虚型取心区、肾区、下焦区，双侧对称取穴，采用眶外平刺法，留针至肌肉层不行手法，每次留针15 min。结果：治疗组总有效率93.33%，对照组总有效率73.33%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后NIHSS评分、HAMD评分及SDS评分改善均优于对照组(P<0.05)。

2.5 揿针 黄彬[66]采用揿针联合盐酸氟西汀胶囊治疗PSD 53例，并与单纯采用盐酸氟西汀胶囊治疗53例对照观察。揿针取穴百会、四神聪、神庭、内关、神门、三阴交，采用无菌揿针埋在相应穴位上并按压粘贴牢固，每2～3 h按压1次，每次5 min，隔日更换。结果：治疗组总有效率92.45%,对照组总有效率77.36%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后HAMD评分及BI评分改善均优于对照组(P<0.05)。王永亮等[67]在西医常规治疗的基础上采用揿针结合于氏丛刺治疗PSD 29例，并分别与采用常规针刺治疗28例、单纯西医常规治疗PSD 29例对照观察。揿针取穴心俞、肝俞、肾俞、太阳、印堂、神庭，将揿针贴于相应穴位并按揉,出现痛、胀、酸的针感为宜,每穴按揉1 min,每日按揉4～5次,每次间隔3 h，每日更换1次。结果：联合组总有效率89.66%，常规针刺组总有效率78.57%，西医对照组总有效率65.52%,联合组疗效优于常规针刺组及西医对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后HAMD评分及MESSS评分均低于常规针刺组及西医对照组(P<0.05)，血清5-HT水平均高于对照组(P<0.05)。

2.6 耳针 刘铭等[68]采用耳针联合逍遥散治疗PSD 34例，并与采用盐酸帕罗西汀片治疗34例对照观察。耳针取耳穴肝、脾、心，采用一次性灭菌清铃揿针直刺入耳穴，压紧粘牢,每日轻按3～5次,每穴每次按压60 s,双耳交替取穴，3日更换1次。结果：治疗组总有效率94.12%，对照组总有效率79.41%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后HAMD评分、CSS评分及ADL评分改善均优于对照组(P<0.05)。

2.7 其他 吴加利等[69]采用“靳三针”调神针法治疗PSD睡眠障碍60例，并与西医常规治疗59例对照观察。“靳三针”调神针法取四神针、定神针、智三针、手智针、足智针为主穴，配合四关、申脉和照海，所有穴位均缓慢捻转进针，施针者全神贯注，“用意在针”“用意在神”，要求患者注意力也集中在进针部位上，增强针感，做到医师和患者“两神合一”。结果：治疗组总有效率96.67%，对照组总有效率88.14%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)，且治疗组治疗后睡眠质量评分及神经功能缺损评分改善均优于对照组(P<0.05)。

3 小结与讨论

针刺疗法作为中医学的重要组成部分，在卒中及卒中后康复治疗方面有着独特疗效，尽管针刺治疗PSD的内在机制尚未完全知晓，但与单纯使用西医治疗相比，针刺具有简便、有效、低廉、副作用小等优势，不仅能解决患者严重的抑郁情况，并且能够增强患者日常生活能力，在加速患者受损神经恢复方面具有独特的优势。尽管针刺治疗PSD具有广阔的发展前景和临床价值，但从目前临床研究情况来看，仍存在一定的局限性：①PSD诊断和疗效评定缺少统一的量化标准，并未采用国内外最新评价标准；②试验设计缺乏严格性，首先各研究中所选取样本量较少，其次各临床试验并没有完全尊从随机双盲对照研究，其产生的研究结果很难有客观确切的说服力；③目前针刺治疗PSD的观察时间主要为4 周到6个月，中、长期观察标准缺失，没有建立远期随访制度。在今后的研究中，我们应该多展开多中心、大样本，并统一以最新评价指标的研究，并按需延长观察时间，逐步形成比较全面系统的研究方案，以期更好地服务于临床。另外，还要与现代医学有关PSD发病原因和发病机制的最新研究进展相结合，更进一步深入研究针刺治疗PSD的作用机制。