安罗替尼口服与多西他赛化疗和调强放疗在一线治疗失败广泛期小细胞肺癌治疗中的联合应用

武春秋，张允清

蚌埠医学院附属阜阳医院（阜阳市人民医院）放疗科，安徽阜阳 236000

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌的15%～17%［1］。与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，小细胞肺癌具有增殖快、侵袭力强、转移早等生物学特性，约2/3的患者初诊时已发生脑、骨、肝、肾上腺等远处脏器转移。小细胞肺癌对依托泊苷联合铂类一线标准方案化疗敏感，治疗后病情缓解率较高，但几乎所有患者均在1年内出现复发或转移［2］。根据美国退伍军人肺癌协会临床分期标准，小细胞肺癌可分为局限期小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌，前者是指肿瘤病灶局限于一侧胸腔，并且可以纳入一个放射治疗野内；后者是指肿瘤病灶超过一侧胸腔，包括胸腔积液、心包积液、血行转移、远处转移等。二线药物治疗有效率虽明显低于一线治疗，但仍可缓解小细胞肺癌患者的临床症状并延长生存期。目前常用于二线药物治疗的化疗药物有伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨等，有效率为10%～14%［3-5］，目前尚无标准的广泛期小细胞肺癌的二线治疗方案。有必要探索出适合广泛期小细胞肺癌的二线治疗新方案。安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成和细胞增殖，发挥抗肿瘤效应［6］，且不良反应较少。2019年安罗替尼已被中国临床肿瘤学会（CSCO）推荐为广泛期小细胞肺癌的三线治疗药物。文献［1］报道，安罗替尼单药用于广泛期小细胞肺癌的治疗有效率约70%，但客观缓解率尚不足5%。多西他赛是细胞周期（M期）特异性药物，通过促进微管蛋白聚合及抑制解聚作用，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，发挥抗肿瘤作用。多西他赛在肿瘤细胞内浓度比紫杉醇高3倍，且药物滞留时间长，抗肿瘤活性比紫杉醇强2倍［7］。有学者［8］在NSCLC二线治疗中探索性应用安罗替尼联合多西他赛，临床疗效较好，安全性较高。安罗替尼联合放化疗二线治疗广泛期小细胞肺癌的效果如何？目前相关临床研究较少。本研究用安罗替尼口服与多西他赛化疗和调强放疗联合治疗了30例广泛期小细胞肺癌患者，临床疗效较好。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年1月在我院收治的一线治疗失败的广泛期小细胞肺癌患者30例，其中男18例、女12例，年龄62（48～77）岁；有吸烟史19例，无吸烟史11例；体力状况（PS）评分为0分23例，1分7例；复发时间＞90天22例，＜90天8例；有脑转移10例、无脑转移20例，有肝转移8例、无肝转移22例，有骨转移6例、无骨转移24例。纳入标准：①经病理证实的小细胞肺癌；②符合美国退伍军人分期标准为广泛期；③经一线依托泊苷联合铂类方案化疗后进展或复发且经影像学检查评估病情进展；④预计生存时间＞3个月；⑤PS评分0～1分；⑥按RECISTI1.1标准，至少有一个可测量病灶；⑦年龄超过18周岁；⑧无放化疗禁忌，对本研究知情同意，自愿参加，且签署知情同意书；排除标准：①非小细胞肺癌患者或合并其他恶性肿瘤患者；②伴有严重心、肝、肺、肾等功能障碍者；③难治性高血压或经药物无法控制的高血压患者；④凝血功能障碍或出血或出血风险高的患者；⑤治疗依从性差者；⑥存在吞咽困难、消化吸收功能障碍的患者；⑦研究人员认为不适宜纳入其他条件的患者。

1.2 安罗替尼口服与多西他赛化疗、调强放疗方法 30例患者均安罗替尼与多西他赛治疗，治疗第1天口服安罗替尼12 mg+静脉滴注多西他赛75 mg/m2，治疗第2～14天口服安罗替尼12 mg/d，21天为1个用药周期。患者采用同步放化疗，采用瑞典医科达公司生产的Synergy直线加速器，选用6MV-X射线进行调强放射治疗（IMRT）。靶区勾画参考RTOG规范，GTV为影像学肉眼可见肿瘤范围。姑息性放射治疗剂量：肺原发病灶及转移淋巴结95% PGTV 50～60 Gy/25～30 f；脑转移者采用全脑放疗（WBRT），总剂量 30 Gy/10 f；骨转移者 95%PGTV 30 Gy/10 f。多西他赛用药前当天给予地塞米松注射液5 mg + 生理盐水100 mL静脉滴注，预防过敏；并予心电监护2 h。治疗过程中发生3、4级不良反应事件时，延迟用药1周，至患者恢复正常继续用药。治疗期间患者出现无法耐受的不良反应时，则停止该方案治疗。

1.3 观察指标及方法 ①疗效评价：完成2个用药周期后，根据WHO实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）进行疗效评价。完全缓解（complete remission，CR）：靶病灶完全消失，血浆肿瘤标志物检测正常，且维持＞4周；部分缓解（partial remission，PR）：肿瘤体积缩小≥30%，且维持＞4周；病灶稳定（stable disease，SD）：肿瘤体积减少＜30%或增大＜20%；病灶进展（progressive disease，PD）：肿瘤体积增大≥20%，或出现一个或多个病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR + PR）/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR + PR + SD）/总例数×100%。并继续定期随访后续治疗情况及不良反应。全部患者采用住院治疗、门诊复查或电话等方式随访。随访截止日期为2022年9月1日。随访并总生存期（overall survival，OS）为从二线治疗开始至无论任何原因致患者死亡或末次随访时间；无进展生存期（progression-free-survival，PFS）为从口服安罗替尼二线治疗开始至肿瘤进展或因任何原因引起患者死亡的时间。本研究均采用患者接受二线治疗过程中最佳的疗效评估结果进行分析。②不良反应：按照美国国立癌症研究所推荐的标准（NCI- CTCAE）5.0版和RTOG分级规范评估患者治疗过程中的不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件进行统计学处理。计数资料用例（%）表示，采用Kaplan-Meier法对患者进行生存分析；Log-rank法、Cox回归模型分析广泛期小细胞肺癌患者预后的影响因素。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2个用药周期后30例患者中CR3例、PR14例、SD 8例、PD 5例（16.7%），总ORR为56.6%、DCR为83.3%。

至随访结束，30例患者中存活11例、死亡19例。30例患者生存时间5～19个月，中位PFS为6.7（95%CI：5.655～7.745）个月，中位 OS为 11.5（95%CI：9.123～13.811）个月。10例脑转移行全脑放疗（WBRT）患者的中位 PFS为 4.3（95%CI：2.718～5.885）个 月 ，中 位 OS 为 7.8（95%CI：6.002～9.598）个月。

30例患者治疗过程中2例患者出现3级不良反应（药物性皮疹、外周血白细胞淋巴细胞中性粒细胞减少），其余均为1～2级不良反应（乏力、厌食、胃肠道反应、皮疹、高血压、口腔黏膜炎、肝功能异常、蛋白尿、放射性肺炎）。

单因素分析结果显示，PS评分、脑转移、肝转移、复发时间和一线疗效与广泛期小细胞肺癌患者的 PFS 有 关（χ2分 别 为 19.163、21.527、4.165、5.969、6.820；P均＜0.05）。PS评分、脑转移、一线疗效与广泛期小细胞肺癌患者的OS相关（χ2分别为19.473、14.387、6.250；P均＜0.05）。多因素分析结果显示，脑转移是广泛期小细胞肺癌患者PFS的独立影响因素（HR=0.057，95% CI：0.004～0.749；P＜0.05）。

3 讨论

小细胞肺癌是一种难治性恶性肿瘤，生长速度快、侵袭性强、易出现远处转移，患者多为广泛期，预后很差［9］。虽然一线含铂化疗方案的初始反应率较高，但易产生耐药性而出现复发或转移，临床上几乎所有的SCLC患者后续都会接受新化疗药物、靶向药物或联合放射治疗的二线治疗。但通常面临以下问题： 化疗的毒性较大，经一线多周期化疗后患者往往体能状况较差，即使二线再化疗亦不能延长患者的存活时间和改善生活质量等，故探索高效低毒的二线治疗新方案至关重要。

血管生成被证明是肿瘤生长、侵袭和转移的重要基础，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路［10］。当实体肿瘤直径＞1.3 mm时需诱导血管新生以获取血供，否则将会因缺血、缺氧而坏死。肿瘤细胞在化疗过程中容易产生耐药，而内皮细胞由于其基因的稳定性很少产生耐药［11］，针对肿瘤血管内皮细胞的抗血管生成治疗是一种重要的手段。在所有已知的血管生成因子中，血管内皮生长因子（VEGF）是最具特征的肿瘤血管生成、转移和生长调节剂，调节血管生成过程时内皮细胞的迁移和增殖、新生血管的存活、毛细血管的形成和通透性等。SCLC增殖迅速，需要大量新生血管来提供营养，几乎80%的SCLC组织中均有VEGF的表达［12］，与其异常血管生成相关。VEGF通过激活RTK、VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3发挥其生物学作用。在这些受体中，VEGFR2通过抑制VEGF/VEGFR信号通路在调节血管生成中起主要作用，是一种酪氨酸激酶受体，主要表达于内皮细胞。VEGF 特异性结合 VEGFR2，VEGFR2 被激活，诱导一系列信号转导反应，促进肿瘤细胞生长、增殖和迁移［13］。VEGFR2 表达增加在 肿 瘤 新 生 血 管形 成 中 起 着 至 关 重 要 的 作用［14］。VEGFR2 过表达不仅可以促进血管生成，而且还能促进细胞有丝分裂［15］，因此，通过抑制VEGFR2来阻断肿瘤血管生成已被确定为治疗癌症的一种治疗策略。然而，由于VEGFR2酪氨酸激酶小分子抑制剂的选择性较低，大多数小分子抑制剂都表现出了意想不到的不良反应和有限的抗癌效果［16］。

安罗替尼是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）、血小板源性生长因子体（PDGFR-β）、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞因子受体（c-Kit）等［17］。XIE 等［18］对安罗替尼在临床前模型中的药理特性的研究结果表明，与其他酪氨酸激酶相比，安罗替尼占据了VEGFR2酪氨酸激酶的ATP结合袋，对VEGFR2具有较高的选择性和抑制能力，抑制了VEGF诱导的信号传导和细胞增殖，安罗替尼通过对VEGFR2的强特异性抑制，具有抗血管生成和广谱抗肿瘤活性作用。吴计松等［19］研究显示，安罗替尼联合紫杉醇抑制VEGFR2的表达，进而提高食管癌细胞对紫杉醇敏感性。

多西他赛又名多烯紫杉醇，是一种紫杉烷类抗肿瘤药物，可通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂达到抑制肿瘤细胞的增殖和分化。多西他赛细胞内浓度比紫杉醇高3 倍，在细胞内滞留时间更长，因此比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。研究［20］发现，放射治疗破坏肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞DNA使其死亡，能够促进残余肿瘤细胞分泌VEGF，导致血管新生。另外安罗替尼通过抑制肿瘤血管生成及促进血管正常化的作用，可使化疗药物更好的进入瘤体内而提高疗效，并可改善肿瘤乏氧从而增强放疗的敏感性，故安罗替尼联合放化疗理论上具有相互协同作用。

邢镨元等［21］研究结果显示，拓扑替康治疗非小细胞肺癌后患者ORR达7.7%，DCR达46.2%，患者中位PFS为3个月。张洁等［22］研究发现，伊立替康治疗非小细胞肺癌后患者中位PFS为3.8个月，中位OS为8.1个月，ORR为16.82%，DCR为55.14%。李旭等［23］研究发现，白蛋白结合型紫杉醇单药化疗对鳞癌的化疗效果较好，但对于SCLC的治疗效果不如鳞癌。以上研究说明，二线治疗单纯使用化学药物对小细胞肺癌患者的临床效果一般，且联合用药的不良反应较多，患者耐受性差。本研究共纳入了安罗替尼联合多西他赛放化疗二线治疗ES-SCLC患者30例，治疗总ORR为56.7%（17 /30），DCR为83.3%（25 /30），中位PFS为6.7个月，中位OS为11.5个月。不良反应方面，2例患者因治疗过程中出现3级药物性皮疹而中止口服安罗替尼治疗，1例患者伴有3级外周血三系减少症而暂停用药。其余常见不良反应主要是白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、乏力、厌食、高血压、手足综合征、放射性肺炎、放射性食管炎等，均为1～2级，且予以对症处理后症状改善。

易发生脑转移是小细胞肺癌的重要特征，2年内脑转移的累计发生率超过50%［23］，SCLC患者一旦出现脑转移，预后极差，自然平均生存时间仅1～2个月。本研究中生存分析结果发现，脑转移是PFS的独立不良预后因素，10例脑转移患者进行了全脑放疗（WBRT），中位PFS为4.3个月，中位OS为7.8个月。安罗替尼联合WBRT治疗能显著延长脑转移患者的生存时间，可能的原因为由于血脑屏障的存在，大分子化疗药物对脑转移病灶的疗效较差，WBRT可开放血脑屏障，增强了化疗药物的通透性。肺癌脑转移灶中VEGF呈高表达，与患者的预后不良有关，抑制 VEGF/VEGFR信号通路可产生显著的抗肿瘤效应［24］。安罗替尼为小分子强特异性VEGFR2靶向药物，能更好地透过血脑屏障发挥抗肿瘤作用。且给予WBRT可让脑转移患者的颅内症状得到迅速缓解，保证了患者有更多的机会能够接受有效的、相对足量的全身治疗，实现颅内外控制的整体获益。因此药物联合WBRT具有一定的理论基础。

综上所述，安罗替尼口服与多西他赛化疗和调强放疗在一线治疗失败的ES-SCLC治疗中的联合应用效果较好，患者的不良反应轻、耐受性较好。但由于本研究纳入样本量较少，未严格设置对照实验，且随访时间较短，今后需进一步扩大样本量对照研究并长期随访结果。