米非司酮联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠的临床疗效

冯婷婷

作者单位： 444100 湖北省当阳市人民医院

异位妊娠(EP)是常见妇科疾病，与盆腔手术史、宫内节育器、辅助生殖技术、盆腔感染有吸烟等因素有关[1]；且以输卵管妊娠较多见，不仅会造成输卵管破裂、失血性休克，还会危及患者的生命安全，故需尽早治疗。手术是治疗EP的重要手段，通过输卵管开窗手术及切除患侧输卵管等，能达到治疗目的，但手术创伤较大，存在输卵管梗阻的风险，且会降低再次妊娠率[2]。因此，有生育要求者可考虑采用保守治疗。有报道指出，甲氨蝶呤(MTX)是二氢叶酸还原酶抑制剂，可影响脱氧核糖核酸、蛋白质合成，干扰叶酸代谢，损害绒毛组织，促进胚胎组织脱落、吸收，而米非司酮是孕激素受体拮抗剂，可竞争性结合孕激素受体，影响绒毛组织血供，二者联用更适宜于治疗EP[3]。基于此，本研究观察米非司酮联合MTX治疗EP的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年5月—2021年5月湖北省当阳市人民医院接诊的EP患者60例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各30例。观察组年龄21～37(27.61±2.40)岁；停经时间36～60(48.00±4.90)d；经产妇20例，初产妇10例。对照组患者年龄20～35(27.30±2.61)岁；停经时间35～61(48.60±5.41)d；经产妇18例，初产妇12例。2组年龄、停经时间等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)生命体征平稳，阴道B超示附件区包块直径≤4 cm，宫内无孕囊，血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)<3 000 U/L；(2)意识清晰；(3)患者或家属知情同意且自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)传染性疾病者；(2)对研究所用药物过敏、禁忌证者；(3)妊娠囊直径≥3.5 cm且存在胎心搏动者；(4)重要脏器器质性疾病者；(5)血液系统疾病者；(6)休克、晕厥者；(7)包块破裂者。

1.3 治疗方法 对照组患者仅采用注射用甲氨蝶呤(山西普德药业有限公司生产)50 mg/m2肌内注射，每天1次。观察组患者在对照组的基础上联合米非司酮片(湖北葛店人福药业有限责任公司生产)50 mg口服，每天2次。2组患者均治疗5 d。

1.4 观察指标与方法 (1)血清生化指标：取空腹静脉血，离心20 min(3 000 r/min)，取上清液，采用双抗夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清血管内皮生长因子(VEGF)，采用化学发光免疫分析法检测癌抗原125(CA125)及血β-HCG[4]；(2)血液流变学指标：采用FASCO-3010B血液流变仪测定纤维蛋白原(Fib)、血浆黏度及全血黏度[5]；(3)包块直径及子宫内膜厚度：采用日本岛津SDU-2200型彩色多普勒超声诊断仪检测[6]；(4)临床相关指标：尿β-HCG转阴时间、血β-HCG复常时间、住院时间及盆腔包块消失时间[7]。

1.5 疗效评定标准[8]显效：下腹痛、不规则出血等症状基本消失，血β-HCG降幅>50%；有效：下腹痛、不规则出血等症状好转，血β-HCG降幅15%～50%；无效：下腹痛、不规则出血等症状未见好转，血β-HCG降幅<15%，或发生异位妊娠破裂、内出血等。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组患者总有效率为96.67%，高于对照组的76.67%(χ2=5.192，P=0.023)，见表1。

表1 对照组与观察组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 治疗前后血清生化指标比较 治疗前，2组患者VEGF、CA125及血β-HCG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗5 d后，2组患者VEGF、CA125及血β-HCG水平均较治疗前降低，且观察组患者低于对照组(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 对照组与观察组患者治疗前后血清生化指标比较

2.3 治疗前后血液流变学指标比较 治疗前，2组患者Fib、血浆黏度及全血黏度水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗5 d后，2组患者Fib水平、血浆黏度及全血黏度均较治疗前降低，且观察组患者低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与观察组患者治疗前后血液流变学指标比较

2.4 治疗前后包块直径及子宫内膜厚度比较 治疗前，2组患者包块直径及子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗5 d后，2组患者包块直径及子宫内膜厚度均较治疗前降低，且观察组患者低于对照组(P<0.05或P<0.01)，见表4。

表4 对照组与观察组患者包块直径及子宫内膜厚度比较

2.5 临床相关指标比较 观察组尿β-HCG转阴时间、血β-HCG复常时间、住院时间及盆腔包块消失时间均短于对照组(P<0.05或P<0.01)，见表5。

表5 对照组与观察组患者临床相关指标比较

3 讨 论

EP是常见妇科急腹症，严重影响育龄期女性身体健康，必须尽早治疗。手术虽可切除妊娠囊病灶组织，从而迅速止血，但容易破坏生殖系统完整性，同时手术还会增加感染、盆腔粘连风险，造成继发性不孕[9]。近年来，随着临床诊断技术的发展，已经可以早期确诊EP，因此治疗时机提前，可采用药物保守治疗，但临床可供选用的药物较多，尚需明确不同用药方案的疗效，而有报道指出，米非司酮联合MTX可有效治疗EP[10]。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，提示米非司酮联合MTX治疗EP有较好疗效。(1)MTX能抑制二氢叶酸还原酶活性，拮抗四氢叶酸活性，从而拮抗滋养细胞内DNA合成，阻碍滋养细胞分裂，加速异位孕卵发育、脱落[11]；而米非司酮对蜕膜靶细胞、子宫内膜的孕激素受体有较好亲和力，可降低孕酮水平，抑制孕激素生理活性，加速绒毛组织蜕变，促使黄体胚囊坏死。二者联用具有协同优势，既可有效杀灭胚胎，促进包块吸收，也可恢复输卵管功能，避免输卵管周围粘连[12]。与梁伟颜[13]的报道一致。(2)血液流变学可反映患者血液黏滞性，若血浆黏度、全血黏度较高，容易造成多器官缺血缺氧，影响代谢功能，甚至发生出血等并发症，因此监测EP患者血液流变学可有效评估病情及治疗情况。本研究结果显示，观察组Fib、血浆黏度及全血黏度均低于对照组，与杨芍[14]的报道一致，提示加用米非司酮可诱导子宫内膜出血，避免血流过缓，有助于预防EP患者缺血缺氧，使血流流变学趋于稳定。(3)早期EP受高水平孕酮影响，容易增厚子宫内膜，增大盆腔包块，发生滋养层细胞增生，本研究还发现联合用药还可缩小附件区包块直径与子宫内膜厚度，考虑为加用米非司酮后能拮抗孕酮水平，且使蜕膜内孕激素受体呈低表达，而雌激素受体呈高表达，因此可诱导子宫内膜出血、变薄，导致孕卵生长发育受限，最终脱落。(4)VEGF在血管新生正向调节中有重要作用，且对胚胎着床期间胚胎置入、新生血管有重要影响，若EP患者的VEGF水平较高，表明妊娠部位血管密度提升，此时利于残留滋养细胞生存；CA125与滋养层细胞组织密切相关，且EP患者多数蜕膜细胞受损，容易使滋养细胞变性坏死，从而大量分泌CA125，提升外周血CA125水平；绒毛膜滋养层细胞容易分泌β-HCG，因此β-HCG亦可用于评估胚胎成活，较之健康人，EP患者血β-HCG水平较高，而治疗后β-HCG表现为低水平，表明其可评估EP疗效；本研究结果显示观察组VEGF、CA125及血β-HCG均低于对照组，与应丽英等[15]的报道一致，提示联合用药方案亦可通过抑制VEGF、CA125、血β-HCG水平，从而发挥杀胚作用。

综上所述，米非司酮联合MTX治疗EP的效果较好，可有效改善血液流变学及相关血清指标，促进附件区包块消失、子宫内膜变薄，缩短康复时间，值得临床推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。