替罗非班联合硝普钠对PCI无复流患者NT-proBNP、MCP-1及H-FABP的影响

陈言飞 汪其存 洪叶

当局部血管严重痉挛、阻塞时，相应组织器官会出现缺血现象（一般缺血40～60 分钟），如使血管再通，重新恢复血流，但缺血区并不能得到充分的血液灌注，此现象称作无复流现象（No-Reflow Phenomenon，NRP）。NRP 主要是由于冠状动脉内的血栓脱落，引起远端微小血管栓塞等原因导致，常见于心肌，也可见于脑、肾、骨骼肌等处［1-3］。近年来研究表明，经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）能及时开通梗死相关动脉（Infarction Related Artery，IRA），有效恢复心肌组织血流灌注，是目前临床治疗急性心肌梗死最有效的治疗方法，其能降低心血管事件发生率和死亡率，减少心肌梗死面积，改善左心室功能［4-5］。然而仍有部分患者会在PCI 术后发生NRP，造成心肌组织持续缺血缺氧，加重组织细胞损害，严重影响临床治疗效果。替罗非班是一种抗血小板和心绞痛药物，临床常用于预防冠脉闭塞相关心脏缺血事件发生，而硝普钠是一种钙离子拮抗剂，临床主要用于治疗高血压与急性心衰，两药联合应用能阻碍血小板聚集并扩张冠状动脉，有效改善缺血心肌血流灌注［6-8］。本文主要探讨替罗非班联合硝普钠治疗对PCI无复流患者NT-proBNP、MCP-1及H-FABP 的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取安徽省庐江县人民医院2019年2月至2022年2月收治的经PCI 术且出现NRP 患者105例，根据治疗方式不同将所有患者分为对照组50例和观察组55 例，对照组采取替罗非班治疗，观察组采取替罗非班联合硝普钠治疗。其中对照组男26 例，女24 例，平均年龄（60.33±3.24）岁；观察组男32 例，女28 例，平均年龄（61.25±2.48）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过。

纳入标准：①临床资料完整；②心肌梗死试验性溶栓疗法（Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI）试验血流分级≤2 级；③符合《经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤中医诊疗专家共识》中NRP 诊断标准［9］；④患者同意参加本研究；排除标准：①有严重造血系统疾病和传染病者；②合并心、肺、肝、肾等其他脏器并发症者；③合并恶性肿瘤和全身感染者；④存在认知功能障碍和心理问题者。

1.2 方法

两组均给予β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及他汀类药物等基础治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 两组PCI 术后IRA 的TIMI 血流分级对比

按照心肌梗死试验性溶栓疗法（Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI）试验的血流量分级描述IRA 的血流量［10］。0 级为无血流灌注，闭塞血管远端无血流；Ⅰ级为少量造影剂通过，但冠状动脉狭窄远端不能完全充盈；Ⅱ级为冠状动脉狭窄远端可完全充盈，但显影慢，造影剂消除慢；Ⅲ级为冠状动脉远端完全且迅速充盈与消除，与正常冠状动脉相同。NRP 评价标准：IRA 开通后，除了影响血流的血管内膜撕裂、血管栓塞、管壁夹层、痉挛等情况外，IRA 前向TIMI 血流≤2 级［9］。

1.3.2 两组左心功能相关指标对比

采用Apogee 6300 型全数字彩色多普勒超声诊断仪对患者左心功能相关指标水平进行测定，包括左室舒张末期内径（Left Ventricular End-Diastolic Diameter，LVEDD）、左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF），LVEDD 和LVEF连续测3 个心动周期取平均值。采集给药前、给药后1月患者5 mL 空腹静脉血，采用化学发光法测定N 末端B 型钠尿肽（N-Terminal pro-Btype Natriuretic Peptide，NT-proBNP）水平（N 末端B 型钠尿肽ELISA 试剂盒，厂家：上海研生实业有限公司）。

1.3.3 两组血清炎症介质及心肌损伤指标水平对比

分别取两组患者给药前、给药后1月清晨空腹肘静脉血5 mL，置于真空离心管中，晃动试管充分混匀，以3 000 r/min 离心10 min，离心半径：10 cm，获得上层血清。采用酶联免疫检测法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA）对血清中单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte Chemoattractant Protein-1，MCP-1）、白细胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）及心脏型脂肪酸结合蛋白（Heart-Type Fatty Acid Binding Protein，H-FABP）水平进行检测（使用来自广州耐确医疗器械有限责任公司的市售试剂盒，严格按照试剂盒说明书进行操作）。

1.3.4 两组术后临床疗效对比

显效为给药3～5 min 后冠脉造影TIMI 血流2～3 级，ST 段迅速回落≥50%，血压快速回升≥90/60 mmHg，恶性室性心律失常减少，胸痛明显减轻［11］。对PCI 术中、后发生NRP 情况进行统计和分析，TIMI 血流2～3 级、ST 段迅速回落≥50%、血压快速回升≥90/60 mmHg、胸痛明显缓解更为明显，则临床疗效越好。

南京国民政府时期，乡村新式教育有所推进，但成效甚微。就在南京城郊的江宁县淳化镇，1931年乔启明实地调查所见：

1.3.5 两组药物不良反应对比

包括血小板计数减少、轻度发热、眩晕头痛、过敏性皮疹及肌肉颤搐等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 28.0 统计学软件分析数据，计量资料采用（）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验；均以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组IRA 的TIMI 血流分级比较

观察组NRP 发生情况有所降低，发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组PCI 术后IRA 的TIMI 血流分级比较［n（%）］Table 1 Comparison of TIMI flow classification of IRA after PCI between the two groups［n（%）］

2.2 两组左心功能相关指标比较

给药后1月，观察组NT-proBNP 水平及LVEDD 值均低于对照组；观察组LVEF 占比高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组心功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups（±s）

表2 两组心功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of cardiac function indexes between the two groups（±s）

注：与给药前比较，aP＜0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 50 55 LVEDD（mm）给药前55.37±6.04 56.02±5.83 0.564 0.574给药后1月50.85±5.46a 48.13±4.64a 2.764 0.007 LVEF（%）给药前41.49±6.11 39.63±7.25 1.428 0.156给药后1月50.79±6.91a 54.63±7.35a 2.771 0.007 NT-proBNP（pg·mL-1）给药前4 054.09±668.24 4 048.48±662.35 0.043 0.966给药后1月3 780.67±512.24a 3 366.82±505.66a 4.186＜0.001

2.3 两组血清炎症介质及心肌损伤指标水平比较

给药后1月，观察组MCP-1、IL-18 及H-FABP水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组血清炎症介质及心肌损伤指标比较（±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory mediators and myocardial injury indexes between the two groups（±s）

表3 两组血清炎症介质及心肌损伤指标比较（±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory mediators and myocardial injury indexes between the two groups（±s）

注：与给药前比较，aP<0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 50 55 MCP-1（pg/mL）给药前136.98±15.84 138.22±16.63 0.393 0.695给药后1月89.55±11.26a 59.63±7.84a 15.876＜0.001 IL-18（pg/mL）给药前3.32±0.64 3.23±0.55 0.776 0.439给药后1月2.25±0.31a 1.63±0.25a 11.334＜0.001 H-FABP（ng/mL）给药前84.29±9.54 83.53±10.84 0.383 0.702给药后1月52.57±7.84a 34.72±5.86a 9.714＜0.001

2.4 两组临床疗效比较

给药后1月，观察组TIMI血流2～3级、ST段迅速回落≥50%、血压快速回升≥90/60 mmHg、胸痛明显缓解人数有所增加，恶性室性心律失常发生人数有所减少，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组临床疗效比较［n（%）］Table 4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.5 两组药物不良反应比较

两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 两组治疗后不良反应发生情况比较［n（%）］Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups after treatment［n（%）］

3 讨论

无复流是支架植入后冠状动脉血管内仍然没有血流通过的一种现象，通常表现为PCI 时心外膜大冠状动脉血管已解除狭窄，但远端前向血流明显减慢（TIMI2 级，慢血流）或丧失（TIMI0～1 级，无复流）［12］。相关研究报道，NRP 实际上是组织损伤在缺血时间的延续及程度叠加，其主要原因是微血管内皮细胞肿胀、微血管外间质组织间压增高、血小板聚集及白细胞嵌塞引起的微血管堵塞，故尽早血运重建有利于防治NRP 发生［13］。PCI 是指经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的一种治疗方法，其能减轻缺血缺氧对心肌的损害，进而改善疾病预后［14］。替罗非班是一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（Platelet Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Receptor Inhibitors，GPI），具有强大的血小板抑制功能，可减轻术中血小板聚集和冠脉内微血栓形成与脱落，改善冠脉血流，提高心肌组织水平再灌注［15］。硝普钠属于硝酸酯类药物，具有扩张动静脉、降低血压、改善内皮和微循环痉挛的作用，扩张血管后可以降低回心血量，降低心脏前负荷，临床上主要用来降血压与缓解心衰，服用后几分钟内可对全身动静脉平滑肌发挥扩张血管的作用，进而快速降低血压及缓解心衰［16］。有专家提出，硝普钠是防治NRP 最有效的药物之一，在PCI 术中冠脉内应用硝普钠可显著提高TIMI 血流3 级情况［17］。

本次研究结果结果说明替罗非班联合硝普钠治疗可有效改善NRP 发生率，提高心肌血流灌注情况，增强心脏舒缩功能，改善心脏重构，减少恶性室性心律失常发生，起到保护心肌的作用。在无复流发展过程中，炎症反应在其中发挥一定作用，会释放多种炎症介质，其与缺血缺氧中损伤心肌细胞有密切联系。MCP-1 属于趋化因子CC 亚家族的成员之一，对单核细胞具有一定趋化作用，且可加快单核细胞向血管迁移，形成泡沫细胞，从而形成粥样斑块；IL-18D 是促炎因子，于NLRP3 炎性小体介导下所产生，可引导炎症反应的级联放大且促进多种炎症介质在心肌组织中浸润；H-FABP 是心脏中富含的一种新型小胞质蛋白，具有高度心脏特异性，是早期心肌损伤的标志物之一。进一步研究显示，观察组MCP-1、IL-18 及H-FABP 水平均低于对照组。说明替罗非班联合硝普钠治疗NRP 患者能有效改善炎症反应，降低心肌损伤。推测其原因可能是替罗非班可调动炎症介质的释放，从而减少炎症介质对心肌细胞的损伤；且可抑制血小板聚集，降低血栓负荷，改善冠状动脉血流及心肌再灌注。

综上所述，替罗非班联合硝普钠治疗PCI 术中、后NRP 较单一替罗非班临床疗效更显著，能有效增强心脏舒缩功能，改善炎症反应，降低心肌损伤，值得临床推广应用。