别嘌醇治疗对CKD合并高尿酸血症UA、eGFR及蛋白尿的影响

韩蕾 白艳艳 温小军 齐颖

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）的肾脏损伤病史大于3 个月，是由各种原因引起的慢性肾脏结构与功能障碍［1］。有研究表明高尿酸血症是肾功能损伤的重要标志，其主要是由于肾小球的吸收和清除功能降低，使得尿酸大量积累而引起的［2］。在正常嘌呤饮食的状态下，空腹血尿酸水平持续性增高会加重对肾功能的损伤，严重者还会导致心绞痛和心肌梗死等心血管事件的发生［3］。因此，对于慢性肾脏病合并高尿酸血症的患者需要尽早对血尿酸进行积极有效的干预。近年来临床上对于CKD合并高尿酸血症患者多采用常规日常护理结合别嘌醇、非布司他等降尿酸药物进行治疗。有学者认为采用别嘌醇治疗可有效降低患者的血尿酸水平，提高肾小球的滤过率［4］。现通过别嘌醇对慢性肾脏病合并高尿酸血症的患者进行治疗，观察其临床疗效和对尿酸（Uric Acid，UA）、肾小球滤过率（Glomeruar Filtration rate，eGFR）及蛋白尿的影响，分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月至2021年4月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的104 例CKD合并高尿酸血症患者的临床资料作为本次研究对象，将其设为研究组（n=54）和对照组（n=50）。研究组男28 例，女26 例，其中原发病：慢性肾小球肾炎21 例、糖尿病肾病19 例、高血压性肾损害10例、药物肾损害3 例、多囊肾1 例，年龄33～68 岁，平均年龄（50.23±1.56）岁，体温36.50℃～37.10℃，平均体温（36.58±0.25）℃；对照组男26 例，女24例，其中原发病：慢性肾小球肾炎18 例、糖尿病肾病20 例、高血压性肾损害9 例、药物肾损害2 例、多囊肾1 例，平均年龄（49.87±1.89），平均体温（36.72±0.15）℃。两组性别、原发病、年龄、体温等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

纳入标准：①符合《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》中的诊断标准［5］；②在本院医治且临床资料齐全，无缺损或丢失；③无药物依赖史。排除标准：①既往对别嘌醇不耐受患者；②患有精神障碍，无法配合治疗者；③存在活动性感染和接受免疫抑制治疗者；④中途退出研究者。

1.2 方法

对照组：采用常规的CKD合并高尿酸血症治疗方式进行治疗。

研究组：在对照组的基础上加用别嘌醇缓释胶囊（生产厂家：黑龙江澳利达奈德制药有限公司；批准文号：国药准字H20041338；规格：0.25 g）进行治疗，一次一粒，一天一次，连续不间断治疗12 个月。在服药初期需密切关注患者情况，记录患者的血清尿酸水平和不良反应的发生情况。

所有患者在治疗期间均不能服用丙磺舒、苯溴马隆等影响血清尿酸水平的药物。

1.3 观察指标

1.3.1 两组患者治疗后的临床疗效［6］比较

①显效：患者病情好转，血尿酸、蛋白尿等实验室指标都维持在正常范围内，无不良反应发生；②有效：患者病情有所缓解，血尿酸、蛋白尿等实验室指标水平下降，但未达到正常标准：③无效：患者病情无改善甚至加重，血尿酸、蛋白尿等实验室指标水平未降低。总有效率=［（显效+有效）/总例数］×100%。

1.3.2 两组患者UA、eGFR及蛋白尿的水平比较

所有患者于治疗前、治疗3、6 及12 个月后抽取静脉血液5 mL，采用高速离心机（3 000 r/min，离心半径8 cm）离心10 min 后分离血清，并将其置于-70℃冰箱中贮存以待检测，采用自动生化仪（日本日立公司，日立7020 型）测定UA 水平。所有患者于治疗前、治疗3、6 及12 个月后采用肾脏ECT，即发射单光子计算机断层扫描仪（贝斯达，BDH180）对eGFR 进行检查。所有患者于治疗前、治疗3、6及12 个月后留取24 小时的尿液混合均匀，取大约30 mL 的尿液测量尿液中蛋白质的浓度，再用尿蛋白浓度值乘以样本尿液体积得出定量值。

1.3.3 两组患者治疗后的炎性因子水平比较

所有患者于治疗前、治疗12 个月后采取清晨空腹静脉血5 mL，行离心（转速3 500 r/min，15 min，离心半径10 cm），取上清液，使用酶联免疫吸附法测定C 反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）的水平。上述所有酶联免疫试剂盒均购自武汉菲恩生物科技有限公司，且所有操作均按照试剂盒说明书严格进行。

1.3.4 两组患者治疗后的不良反应比较

不良反应包括皮疹、发热、血肌酐水平升高。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（）描述，行t检验；计数资料通过n（%）表示，行χ2检验；以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较

研究组的总有效率为96.30%，显著高于对照组的总有效率84.00%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗后临床疗效比较［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy after treatment between the two groups［n（%）］

2.2 两组UA、eGFR及蛋白尿水平比较

治疗12 个月后研究组UA 水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗6 个月、治疗12 个月后研究组eGFR 高于对照组，治疗6 个月、治疗12 个月后研究组蛋白尿低于对照组（P＜0.05），差异均有统计学意义。见表2。

表2 两组治疗前后UA、eGFR及蛋白尿水平比较（±s）Table 2 Comparison of UA,eGFR and albuminuria levels before and after treatment between the two groups（±s）

表2 两组治疗前后UA、eGFR及蛋白尿水平比较（±s）Table 2 Comparison of UA,eGFR and albuminuria levels before and after treatment between the two groups（±s）

注：与治疗前相比，aP＜0.05。

项目UA（mg/dL）治疗前治疗3 个月后治疗6 个月后治疗12 个月后eGFR（mL/min）治疗前治疗3 个月后治疗6 个月后治疗12 个月后蛋白尿（mg/24 h）治疗前治疗3 个月后治疗6 个月后治疗12 个月后对照组（n=50）8.77±1.45 8.42±1.24a 8.13±1.56a 7.59±1.52a 43.61±13.09 47.21±11.47a 51.56±13.31a 70.01±20.21a 160.31±5.12 152.54±4.95a 148.41±4.08a 132.32±4.12a研究组（n=54）8.87±1.44 8.46±1.54a 7.76±1.51a 6.39±1.56a 43.06±14.22 51.13±13.19a 63.21±15.56a 95.17±21.06a 23.98±4.02 151.43±3.14a 142.45±4.24a 128.55±3.92a t 值0.353 0.145 1.229 3.968 0.205 1.612 4.087 6.206 0.840 1.376 7.293 4.782 P 值0.725 0.885 0.222＜0.001 0.838 0.110＜0.001＜0.001 0.403 0.172＜0.001＜0.001

2.3 两组治疗后炎性因子水平比较

治疗前两组患者的CRP、TNF-α、IL-6 水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后研究组患者的CRP、TNF-α、IL-6 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗后炎性因子水平比较（±s）Table 3 Comparison of levels of inflammatory factors after treatment between the two groups（±s）

表3 两组治疗后炎性因子水平比较（±s）Table 3 Comparison of levels of inflammatory factors after treatment between the two groups（±s）

注：与同组治疗前相比较，aP＜0.05。

组别对照组研究组t 值P 值n 50 54 CRP（mg/L）治疗前149.52±12.35 148.31±11.46 0.518 0.605治疗12 个月后151.09±18.35 112.16±13.18a 12.339 0.000 TNF-α（pg/mL）治疗前0.80±0.23 0.81±0.35 0.171 0.865治疗12 个月后0.87±0.16 0.53±0.13a 11.837 0.000 IL-6（pg/mL）治疗前24.87±3.75 23.98±4.02 1.165 0.247治疗12 个月后24.69±4.35 13.11±2.01a 17.196 0.000

2.4 两组治疗后不良反应比较

两组患者治疗后的不良反应情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组治疗后不良反应比较［n（%）］Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups after treatment［n（%）］

3 讨论

CKD合并高尿酸血症患者可采用药物治疗和非药物治疗。然而经临床实践发现，非药物治疗具有一定的局限性，因此临床多以药物治疗为主，其中别嘌醇最为常用［7］。别嘌醇是一种抑制尿酸生成的药物，可通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性从而减少尿酸生成，达到降低血及尿中尿酸浓度、保护肾功能的作用［8］。

本次实验发现研究组的临床总有效率明显高于对照组，原因可能是别嘌醇可降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉积，抑制CKD 疾病进展，该结果与既往研究一致［9］。UA 即尿酸，UA 水平偏高是由人体内嘌呤代谢异常而引起，可导致关节红肿疼痛等症状；eGFR 水平为肾小球的滤过率，是反映肾功能的重要指标，代表着肾功能的排毒能力，成年人的eGFR 水平常维持在90～120 mL/min；蛋白尿过高和持续存在是导致CKD 患者肾功能恶化的重要危险因素，正常值不超过150 mg/d［10-12］。相关文献提出：UA、eGFR 以及蛋白尿水平与CKD合并高尿酸血症息息相关，其中UA 水平的持续升高是CKD 发病的主要原因之一，而eGFR 显著降低通常提示患者出现肾功能损伤，蛋白尿的出现则提示肾小球滤过膜或者肾小管可能受损［13-14］。因此，临床常根据UA、eGFR 以及蛋白尿水平对CKD 患者疾病情况进行监测。本次研究显示，经治疗后，研究组UA 及蛋白尿水平均显著降低，而eGFR 水平显著升高，原因可能是别嘌醇为别嘌呤及其代谢产物，能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸生成，在一定程度上提高eGFR、维持蛋白尿稳定，有助于缓解临床症状，从而起到延缓病情进展的作用。

CRP 通过细胞因子介导由肝脏合成产生，可与CRP 配体相结合，TNF-α 是一种作用于肿瘤细胞的因子，具有生物活性，两者可以用于评估机体是否存在炎症感染。IL-6 在急性炎症反应中处于中心地位，可介导肝脏的急性期反应，具有出现早、敏感性高的特点，有助于临床了解感染性疾病的进展和对治疗的反应。近年来，国内有学者认为CRP、TNF-α、IL-6 等炎性因子表达异常时，可使肾脏有关内皮细胞产生功能性障碍，同时加快CKD合并高尿酸血症患者的病情恶化，进一步导致冠心病、心肌梗死等并发症的发生，影响患者预后［15］。本次研究结果显示：经治疗后，对照组CRP、TNF-α、IL-6 水平无明显变化，而研究组患者CRP、TNF-α、IL-6 水平均显著下降，且明显低于对照组治疗后。究其原因为：由于高尿酸血症产生尿酸盐结晶及非尿酸盐结晶沉积，同时激活肾脏中局部肾素及血管紧张素系统，促进了细胞因子及炎性因子的分泌，而别嘌醇用于CKD合并高尿酸血症患者的治疗后，降低了UA 水平，在增加肾脏排泄率的同时促进机体内过多的水分及炎性物质的排出，最终稳定患者的血压及炎性因子水平，避免炎症级联反应对患者肾功能造成进一步损害。本文针对别嘌醇治疗安全性进一步分析得，与常规治疗比，别嘌醇治疗未增加患者不良反应发生，具有一定安全性。

综上所述，采用别嘌醇对CKD合并高尿酸血症的患者进行治疗，UA、eGFR及蛋白尿都得到明显改善，安全性高，临床疗效显著，值得推广应用。