达格列净对T2DM伴HFPEF患者胰岛素抵抗、心室重构及MHR、NT-proBNP水平的影响

刘姗姗 商素亮 苏华 刘翠青★

射血分数保留的心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一种病理生理异质性较高的临床综合征，约占心力衰竭（Heart failure，HF）患病人群的40%～71%，是指患者存在心衰症状及体征，但左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）大致正常［1］。有研究认为2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）与HFpEF 发生密切相关，可能与T2DM 引起的内皮细胞功能紊乱、胰岛素抵抗等导致的心脏收舒功能失调、微血管顺应性降低等因素相关［2］。达格列净是一种具有高效率、可逆性及高选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白（Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂，不仅能抑制肾脏葡萄糖重吸收，还具有良好的心脏及肾脏保护作用，被认为是一种新型的口服降糖药及抗心衰药物［3］。但关于SGLT-2 在T2DM 伴HFpEF 中是否也具有心血管保护作用还需进一步研究证实。本研究主要探讨达格列净在此类患者中的治疗效果，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年4月至2022年4月河北省第八人民医院收治的87 例T2DM伴HFPEF患者。纳入标准：①均符合T2DM 及心衰诊断［4-5］；②LVEF≥50%；③心功能分级Ⅰ～Ⅲ级［6］。排除标准：①合并急性冠脉综合征、高度房室阻滞、扩张性心肌病、肺源性心脏病等；②对研究药物过敏或不耐受患者；③存在自身免疫性疾病或肝肾功能异常；④恶性肿瘤患者；⑤拒绝签署知情同意书。将患者按照随机数字表法分为对照组43 例和观察组44 例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

表1 两组一般资料对比［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

表1 两组一般资料对比［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

组别对照组观察组t/χ2值P 值n 43 44年龄（岁）64.17±5.21 63.89±5.36 0.247 0.806性别男28（65.12）30（68.18）0.090 0.762女15（34.88）14（31.82）糖尿病病程（年）5.13±1.47 5.22±1.39 0.293 0.770收缩压（mmHg）125.15±10.33 123.96±10.40 0.535 0.594舒张压（mmHg）71.88±6.25 72.11±6.34 0.170 0.865

1.2 治疗方法

对照组予常规控制血糖及抗心力衰竭药物治疗，常规予血管紧张素转换酶抑制药、β 受体阻滞药、利尿剂等行抗心衰治疗，包括美托洛尔（阿斯利康，国药准字：H32025390）6.25 mg/次，3 次/日；呋塞米（上海朝晖药业，国药准字：H31021074）20 mg/次，1 次/日；阿司匹林（Bayer Healtncare Manufacturing S.r.l，国药准字：HJ20120237）100 mg/d；贝那普利（北京诺华制药，国药准字：H20000292）2.5 mg，1 次/d，无缓解可调整为5 mg/次。并予二甲双胍（正大天晴药业，国药准字：H20031104）500 mg/d或胰岛素控制血糖。

观察组在对照组基础上予达格列净（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字：HJ20170118）10 mg/d 口服，两组均连续治疗6 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 糖代谢及胰岛素抵抗指数

于治疗前及治疗6 个月后取患者肘静脉血液样本5 mL，3 000 r/min 离心5 min（离心半径10 cm）后分离血清，以罗氏全自动血糖仪检测患者空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）水平，并计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）。

1.3.2 心室重构参数及血清生化指标

于治疗前及治疗6 个月后以JH-970 多普勒超声诊断仪（江苏佳华电子设备）对患者进行检测，计算两组患者左心室舒张末期容积指数（Left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI）、左心室收缩末期容积指数（Left ventricular end-systolic volume index，LVESVI）及左心室质量指数（Left ventricular mass index，LVMI）、左心室重构指数（Left ventricular remodeling index，LVRI）。同时收集患者空腹静脉血3 mL，3 000 r/min 离心5 min（离心半径10 cm）后分离血清，以酶联免疫吸附法完成血清基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、血清胱抑素C（Cystatin C，CysC）水平检测，试剂盒购自赛默飞世尔科技有限公司。

1.3.3 单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值（monocyte/HDL-C ratio，MHR）及氨基末端脑利钠肽前体（N-terminal prosoma of B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平

取患者坐位肘静脉血3 mL，采集时间同上，3 000 r/min 离心5 min（离心半径10 cm）后分离血清，使用HA-360 全自动血细胞分析仪（艾康生物技术）完成单核细胞数目检测，以BS-280 全自动生化仪（迈瑞医疗）完成高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein -cholesterol，HDL-C）检测，计算MHR。并使用快速免疫分析仪检测血清NT-proBNP 水平，试剂盒购自南京基蛋生物。

1.3.4 不良反应

观察两组患者用药期间有无肝肾功能异常、低血压、低血糖等不良反应发生。

1.4 统计学方法

以SPSS 23.0 软件处理数据，计量资料以（）表示，行t检验，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，以P<0.05 为差异具统计学意义。

2 结果

2.1 两组糖代谢指标及胰岛素抵抗指数对比

观察组治疗后FPG、2 hPG、HbAlc 及HOMA-IR均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组糖代谢指标及胰岛素抵抗指数对比（±s）Table 2 Comparison of glucose metabolism indicators and insulin resistance index between the two groups（±s）

表2 两组糖代谢指标及胰岛素抵抗指数对比（±s）Table 2 Comparison of glucose metabolism indicators and insulin resistance index between the two groups（±s）

注：与本组治疗前相比，aP<0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 43 44 FPG（mmol/L）治疗前10.01±1.36 9.94±1.47 0.230 0.818治疗后7.94±1.43a 7.22±1.36a 2.407 0.018 2 hPG（mmol/L）治疗前13.82±2.11 13.77±2.36 0.104 0.917治疗后10.82±1.49a 9.31±1.37a 4.922＜0.01 HbAlc（%）治疗前9.14±1.13 9.05±1.32 0.334 0.739治疗后7.66±1.08a 6.89±1.23a 3.100 0.003 HOMA-IR治疗前5.16±0.89 5.09±0.77 0.393 0.696治疗后3.33±0.49a 2.96±0.36a 4.020＜0.001

2.2 两组心室重构参数对比

观察组治疗后LVEDVI、LVESVI、LVMI、LVRI 均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组心室重构参数对比（±s）Table 3 Comparison of ventricular remodeling parameters between two groups（±s）

表3 两组心室重构参数对比（±s）Table 3 Comparison of ventricular remodeling parameters between two groups（±s）

注：与本组治疗前相比，aP<0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 43 44 LVEDVI（mL/m2）治疗前54.14±2.16 53.89±2.11 0.546 0.586治疗后51.33±1.47a 48.82±1.49a 5.592＜0.001 LVESVI（mL/m2）治疗前37.48±2.22 37.39±2.36 0.183 0.855治疗后34.42±1.59a 32.21±1.61a 6.868＜0.001 LVMI（g/m2）治疗前126.37±19.34 124.36±20.11 0.475 0.636治疗后118.47±13.36a 110.39±11.47a 3.029 0.003 LVRI（g/mL）治疗前2.81±0.43 2.86±0.36 0.589 0.558治疗后2.21±0.22a 2.03±0.12a 4.752＜0.001

2.3 两组心室重构血清指标对比

观察组治疗后MMP-9、CysC 均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组心室重构血清指标对比（±s）Table 4 Comparison of serum ventricular remodeling indicators between the two groups（±s）

表4 两组心室重构血清指标对比（±s）Table 4 Comparison of serum ventricular remodeling indicators between the two groups（±s）

注：与本组治疗前相比，aP<0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 43 44 MMP-9（mg/L）治疗前266.33±23.14 259.47±22.49 1.402 0.165治疗后177.36±11.42a 158.49±10.69a 7.959＜0.001 CysC（mg/L）治疗前2.55±0.47 2.51±0.39 0.432 0.667治疗后1.71±0.43a 1.10±0.22a 8.358＜0.001

2.4 两组NT-proBNP 及MHR 水平对比

观察组治疗后NT-proBNP 及MHR 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组NT-proBNP 及MHR 水平对比（±s）Table 5 Comparison of levels of NT-proBNP and MHR between the two groups（±s）

表5 两组NT-proBNP 及MHR 水平对比（±s）Table 5 Comparison of levels of NT-proBNP and MHR between the two groups（±s）

注：与本组治疗前相比，aP<0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 43 44 NT-proBNP（pg/mL）治疗前2284.33±601.36 2252.49±669.41 0.233 0.816治疗后1996.49±514.33a 1789.63±365.36a 2.167 0.033 MHR治疗前0.54±0.13 0.51±0.14 1.035 0.304治疗后0.40±0.11a 0.34±0.06a 3.168 0.002

2.5 两组不良反应发生情况对比

观察组出现2 例肝功能不全，另有3 例出现肾功能异常，不良反应发生率为11.36%（5/44）；对照组出现低血糖1 例，肾功能异常2 例，不良反应发生率为6.98%（3/43），两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（χ2=0.501，P>0.05）。

3 讨论

研究认为［7］，T2DM 是导致心功能异常而引发HF 的重要因素之一，其可增加心室负荷，加重心肌缺血缺氧损害。而HFpEF 常与T2DM 合并存在，与未合并T2DM 患者相比，此类患者肾功能不全及心血管不良事件发病率更高，常出现不良预后。常规治疗尽管能有效控制患者疾病进展，但诸多研究认为其远期疗效欠佳，患者再住院率仍处于较高水平，仍需探讨更趋于完备的治疗方案［8］。

达格列净为SGLT-2 抑制剂，可有效减轻肾脏水钠重吸收，并降低肾葡萄糖阈值，使葡萄糖通过尿液排出体外，以达到降低血糖的作用。江耀辉等［9］指出，在不增加胰岛素浓度的情况下，达格列净可以通过促使葡萄糖分泌进入尿液来降低机体血糖水平。本研究结果与上述研究相似。Son等［10］研究指出，胰岛素抵抗可能参与HFpEF 的病理过程，其机制与其导致的交感神经活性增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化等因素加重心脏负荷及介导心肌重构、促进心肌细胞凋亡等因素相关，积极地改善胰岛素抵抗作用对治疗HFpEF有一定的积极意义。

心肌重构是HFpEF 发生的重要病理过程，心肌细胞凋亡、胶原代谢紊乱等因素均可造成心室重构，影响患者心功能。本研究结果提示达格列净可有效逆转心室重构，改善心功能。考虑其原因除达格列净能够有效降低心脏负荷外，还与其可抑制心肌钠氢交换，降低胞质钠钙含量，减少心肌纤维细胞浸润，调节心室舒张功能，进而调节心肌能量代谢，降低不良心室重塑发生风险有关［11］。此外，研究认为NT-proBNP 水平与心脏功能关系密切，可用于反映心室壁张力降低，与心衰远期预后密切相关［12］。本研究中，观察组治疗后NT-proBNP 水平明显低于对照组，证实达格列净一定程度上可改善患者预后，考虑与其改善心肌纤维化、抑制心室重构及心脏保护作用的发挥具有一定的相关性，能够有效延缓心衰进展。

临床研究指出［13］，HFpEF 患者心脏功能储备较差与患者微血管功能障碍有关，而血管炎症是其功能障碍的诱发因素之一。MHR 为单核细胞及HDL-C 比值，其中，单核细胞主要介导机体炎性反应，并参与血栓形成，与心肌细胞受损也有一定的相关性，而HDL-c水平升高可抑制单核细胞相关炎性反应。故MHR 水平升高则代表机体抗炎及抗氧化能力下降。本研究结果，提示达格列净还能参与调节机体炎性反应。既往研究已证实［14］，达格列净可直接下调促炎因子释放。Daniele 等［15］指出，SGLT-2 抑制剂可以将心肌代谢的能量需求来源转化为酮体代谢，而作为抗氧化剂及抗炎因子，酮体又可以减轻炎症反应及氧化应激。故达格列净可能具有下调促炎介质表达、参与调节机体氧化应激作用，但具体机制仍需进一步探讨。而两组不良反应发生率均处于较低水平，且发生率接近，说明达格列净临床应用具有一定的安全性。

综上所述，达格列净可有效控制T2DM伴HFPEF患者血糖水平，对改善胰岛素抵抗有一定的积极作用，还能逆转心室重构，改善心功能，下调NT-proBNP 及MHR 水平，且安全性较高。