替雷利珠单抗治疗腹直肌转移性膀胱尿路上皮癌1例

王 莹，张明晖

（1.内蒙古医科大学赤峰临床医学院，内蒙古 赤峰 024000；2.赤峰市医院肿瘤内三科，内蒙古 赤峰 024000）

1 临床资料

患者男，年龄60 岁，曾主因“发现膀胱占位3月余”就诊于西安交通大学附属医院。2020 年6 月6日行机器人辅助腹腔镜下根治性膀胱全切+ 回肠膀胱术。术后病理示：膀胱浸润性高级别尿路上皮癌伴鳞状分化（约10%），伴多数脉管内癌栓，侵犯膀胱全层至其外侧纤维脂肪组织，左盆腔淋巴结9 枚、右盆腔淋巴结8 枚，无癌转移。前列腺尿道部切缘及另送输尿管残端未见癌组织，pT3N0。患者围手术期共行6 周期的吉西他滨+ 顺铂方案化疗（术前2 周期、术后4 周期）。2021 年2 月初因“发现腹壁肿物伴疼痛”就诊于赤峰市医院，入院后评估ECOG PS 评分1 分，NRS 评分6 分，计算体表面积1.72cm2（身高178cm，体重60kg），查体左下腹可扪及包块，压痛阳性。行腹部肿块穿刺明确病理，完善腹部CT 示左侧腹直肌占位性病变，腹腔内强化结节，考虑转移瘤（图1）。由于该患者在较短时间内就出现转移征象，肿瘤明显增大，恶性程度高，预后差，建议应用替雷利单抗联合白蛋白紫杉醇化疗，因外送腹部肿物穿刺病理结果未回及替雷利珠单抗报销问题，先行给予白蛋白紫杉醇（200mg）单药化疗2 周期。后腹壁肿物穿刺活检病理回报：（腹壁活检）转移性中分化鳞癌，免疫组化：AE1/AE3（+），CK5/6（+），P40（-），CK7（+），Vimentin（-），Uroplinkin（-），CK20（-），pd-L1（约10%）。2021 年2 月4 日开始行白蛋白紫杉醇（200mg）化疗3 周期，2021 年3 月17 日（第3 周期）开始联合替雷利珠单抗（200mg）治疗。治疗后患者腹部症状明显减轻，给药后出现轻度恶心、呕吐及Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制等症状，对症处理后好转。2021 年4 月8 日复查腹部CT 显示腹部肿物明显缩小（图2）。2021 年4 月9 日至2021 年6 月10 日继续给予第4、第5、第6 周期的白蛋白紫杉醇联合替雷利珠单抗治疗。2021年6 月10 日再次复查CT，肿物继续缩小，相邻腹腔内强化结节较前显示不清（图3），余病情稳定。病情持续好转，继续行原免疫联合化疗方案治疗1 周期后于2021 年7 月2 日起改为替雷利珠单抗（200mg）单药免疫治疗。2021 年8 月12 日行CT 检查评估肿物已缩小至1cm 以下。2021 年8 月13 日至2021 年9 月29日继续行免疫单药治疗3 周期，治疗期间病情稳定。

图1 治疗前影像

图2 1 周期免疫治疗后

图3-1 4 周期免疫治疗后

图3-2 7 周期免疫治疗后

2 讨论

据统计，尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）是导致癌症相关死亡的第九大原因，UC 是发生远处转移后致死率极高的一种恶性肿瘤[1]。以铂类为基础的化疗是转移性UC 的一线综合治疗方案；治疗后患者的中位总生存期（overall survival, OS）约为12 ～15 个月[2]。一项相关的Ⅱ期临床试验[3]表明，吉西他滨+ 顺铂（GC）方案的有效率数据较为可观，约21% 的可评估患者为完全缓解（completeresponse,CR）（6/28）,37%（10/28）达 部 分 缓 解（partial response, PR），总缓解率(overall response rate, ORR)为57%（16/28），OS 达13.2 个 月。然 而，大 多 数进展期或转移性UC 患者会在接受铂基础一线治疗后病情复发，大量数据已经证明了靶向治疗在UC 的二线治疗中的无效性。近些年，许多免疫治疗药物在UC 的二线治疗中显现出良好的效果[4]，这为晚期UC 患者提供了更多的治疗选择。正常情况下，当肿瘤相关抗原被识别成外来物质时，免疫系统会启动T 细胞介导的抗肿瘤效应，对肿瘤细胞造成破坏。T细胞是肿瘤免疫最关键的介质之一。然而，肿瘤细胞可逃脱免疫系统的识别，不断进行自我复制，导致患者病情进展，直至死亡[5]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）由此应运而生。ICIs 锚定于细胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）、细胞程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）及 细 胞毒T 淋巴细胞关联蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4, CTLA-4），可负性减少肿瘤细胞与其表面的结合，增强T 细胞的抗肿瘤效应[6]。替雷利珠单抗正是众多PD-1 抑制剂中的一员。2020 年4 月10 日，替雷利珠单抗在中国获批用于PD-L1 高表达局部晚期或转移性UC 的治疗。它是第一个在中国被批准用于治疗尿道癌的PD-1 单克隆抗体。多项Ⅰ/ Ⅱ期临床研究表明，替雷利珠单抗在所有肿瘤的治疗中都显示出良好的安全性和耐受性[7-9]。其中一项单臂Ⅱ期试验（NCT04004221）[9]评估了替雷利珠单抗在PD-L1 阳性亚洲晚期或转移性UC 患者治疗中的安全性、耐受性和有效性。在104 例可评估患者中，其相关客观反应率为24%，包括10 例CR 和15 例PR。相关疾病控制率（disease control rate, DOR）达38%，中位无进展存活期（progressive-free survival,PFS）和OS 分别为2.1 个月和9.8 个月，PFS 率及OS率同样出色（6 个月和12 个月PFS 率：32%、20%；6 个月和12 个月OS 率：67%、43%）；最常见的副反应为贫血（27%）和发热（19%），这与其他几种免疫治疗药物（阿替利珠单抗、纳武利尤单抗等）的临床数据几乎相当（ORR：21% ～46%；中位OS：10.3 ～16 个 月；中 位PFS：12 周～5.5 个 月）[10]。我国的一项真实世界数据分析[11]显示，对于接受一线含铂化疗或病情复发的晚期UC 患者，替雷利珠单抗能够更好地改善其生活质量（health-related QoL，HRQoL）。随着治疗时间的延长，在使用替雷利珠单抗的持续治疗组中，患者的生活质量随着症状的减少日趋改善；而在单纯化疗组中，患者的生活质量则随着症状的增加而降低。一项回顾性临床研究[12]分析了几种ICIs（替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗）对晚期UC 产生的免疫性副作用（immune-related adverse events,irAEs)，其中95%的患者出现了以贫血最为常见的AE，88% 的患者发生了1 ～2 级AE，51% 的患者发生了3 ～4 级AE；然而，没有出现与治疗有关的死亡。需要注意的是，ICIs 治疗期间相关irAEs 的发生可能与对基础疾病的治疗有关[13-14]。据统计，晚期或进展期UC 的5 年OS 率仅为6%[15]。尽管铂类化疗在UC 治疗中的有效率很高，但大多数患者最终还是会出现疾病进展。相关免疫疗法已显示出良好的临床疗效以及可控的安全性，但仍迫切需要更多有效的治疗方案，包括单药或联合方案，以期进一步为患者带来临床获益。