氨甲环酸联合磺达肝癸钠在髋关节置换术中应用的有效性和安全性研究

欧阳建元，李炼，安明和，张武，文弟生，朱朝均，唐发兵，莫松全

（川北医学院附属三台医院骨科，四川 绵阳 646000）

围手术期血液丢失(Perioperative blood loss，PBI) 和深静脉血栓（Venous Thrombo embolism ,VTE）是影响全髋关节置换（Total Hip Replacement ,THR）治疗效果的两个重要因素[1]。为了减少手术血液丢失量，临床上常在术前预防性使用止血药物。氨甲环酸（Tranexamic acid，TXA）是一种临床上广泛使用的止血药物，其具有显著降低围手术期出血量的作用，目前已经被广泛使用于围手术期止血。其疗效及安全性已在脊柱及关节手术中得到了证实[2-3]。术后抗凝是预防VTE 的主要措施[4]。磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium，FS）作为一种选择性Xa 因子抑制剂，在术后预防VTE 的发生中可起到重要的作用[5]。目前氨甲环酸和磺达肝癸钠在临床上的应用均已取得一定的成效，但两者联用的疗效鲜有报道。为进一步观察这两种药物在髋关节置换术围手术期中联用的疗效，探讨失血量和围手术期血栓形成的关系，从而达到减少出血和降低VTE 发生率的目的，本研究对各种相关止血和抗凝方案的治疗效果进行对比分析，具体结果如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2022 年6 月于川北医学院附属三台医院骨科就诊并首次行髋关节置换术的患者168 例作为研究对象。病例纳入标准：（1）年龄为50 ～80 岁, 需行全髋关节置换手术的患者；（2）凝血功能正常，术前未使用抗凝剂；（3）无精神障碍，双耳听力正常，语言功能正常，能够配合完成研究；（4）患者及家属自愿参与本研究。病例排除标准：（1）有血栓病史；（2）有6 个月内的重大外伤或手术史；（3）ASA 分级＞2 级；（4）Caprini 血栓风险因素评分＞5 分[6]。按照随机抽样方法（抽签法）将168 例患者分为四组（A 组、B 组、C 组、D 组），每组42例。统计四组患者的性别、年龄、BMI、手术时间及合并症分布情况（见表1），组间差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究上报本院医学伦理委员会后通过审批。

表1 各组基线资料的比较

1.2 方法

A 组、C 组患者术前30 min 静脉滴注100 mL 生理盐水。B 组、D 组患者术前30 min 静脉滴注氨甲环酸（单次静脉滴注量为15 mg/kg）。术中均采用腰硬联合麻醉，手术方式均采用后外侧入路髋关节置换术。术后第1 天开始进行股四头肌的功能锻炼和踝关节主动屈伸运动训练，术后第2 ～3 天复查无异常后开始进行辅助功能训练，术后四组患者均使用间歇充气加压装置（intermittent pneumatic compression，IPC）进行VTE 预防，2 次/d，每次1 h[7]。四组患者术后6 ～8 h（在无活动性出血的情况下），分别按照预定的抗凝方案进行抗凝治疗。A 组、B 组采用磺达肝癸钠进行术后抗凝治疗（2.5 mg，qd，皮下注射；连续治疗5 ～10 d）；C 组、D 组采用低分子量肝素钙进行术后抗凝治疗（4000 IU，qd，皮下注射；连续治疗5 ～10 d）。四组患者均在术后48 h 内常规应用二代头孢类抗生素预防感染，术后1 d、3 d、7 d 常规复查血常规、血生化、凝血功能。术后7 d 采用双下肢静脉血管彩超筛查血栓情况。

1.3 观察指标

（1）出血指标：记录患者的术中出血量（Intraoperative bleeding，IB）、手术前后血红蛋白（hemoglobin,HB）及血细胞比容（Hematocrit，HCT）的水平。（2）凝血功能指标：记录患者治疗前后的凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶时间（Actived partial thromboplastin time reagent，APTT）、治疗前后纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-Dimer ,D-D）的水平。（3）不良事件发生情况：记录患者静脉血栓栓塞症、DVT、大出血及肺栓塞等不良事件的发生率。大出血的判断标准如下：出血导致血红蛋白水平下降幅度超过50 g/L，或是红细胞压积下降幅度超过15%。

1.4 统计学分析

应用SPSS 23.0 统计学软件进行数据的统计分析，四组患者的计量资料用（±s）表示，采用单因素方差分析进行比较，若差异有统计学意义，则再采用LSD-t 法进行组间两两比较；计数资料用分数和百分比表示，采用卡方检验进行比较。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组之间出血相关指标的比较

术前各组的HB、HCT、IB 水平相比差异无统计学意义（P＞0.05）。术后各组的HB、HCT、IB 水平相比差异有统计学意义（P＜0.05）。事后检验显示：A 组的HB 丢失量大于B 组，C 组的HB 丢失量大于D 组，A 组的HCT 丢失量大于B 组，C 组的HCT 丢失量大于D 组，A 组的IB 大于B 组，C 组的IB 大于D 组，可以推断使用氨甲环酸止血的效果明显。见表2。

表2 各组出血相关指标的比较（± s）

表2 各组出血相关指标的比较（± s）

组别 HB（g/L）HCT（vol%）IB（mL）术前 术后 术前 术后A 组 120.71±16.00 107.48±14.42 0.35±0.06 0.32±0.05 112.14±11.38 B 组 122.72±13.69 119.10±12.62 0.38±0.04 0.34±0.06 105.24±9.81 C 组 118.61±16.32 111.00±15.45 0.36±0.06 0.34±0.05 111.19±11.08 D 组 122.55±13.52 117.50±14.09 0.38±0.07 0.36±0.06 101.43±8.99检验统计量 0.690 6.236 2.089 4.585 10.06P值 0.560 ＜0.01 0.104 0.004 0.01

2.2 各组之间凝血相关指标的比较

术前各组的FIB、PT、APTT、D-D 水平相比差异无统计学意义（P＞0.05）。术后各组的APTT、D-D水平相比差异有统计学意义（P＜0.05），其余各项均无统计学意义（P＞0.05）；A 组的APTT 明显长于其余3 组，D 组的D-D 水平明显高于其余三组。见表3。

表3 各组之间凝血相关指标的比较（± s）

表3 各组之间凝血相关指标的比较（± s）

组别 FIB(g/L) PT(s) APTT(s) D-D(mg/L)术前 术后 术前 术后 术前 术后 术前 术后A 组 3.68±1.27 4.78±1.33 13.22±1.57 15.13±9.76 29.08±4.35 31.19±4.48 3.76±3.22 4.25±2.89 B 组 3.61±0.98 4.93±1.40 13.14±0.80 13.45±0.83 28.72±3.37 29.41±3.43 3.85±3.46 5.90±4.5 C 组 3.67±0.94 4.93±1.20 12.83±1.20 13.41±1.21 27.32±2.62 28.52±3.36 4.47±4.75 4.27±3.21 D 组 3.66±0.95 4.99±1.24 13.01±1.20 13.81±0.96 28.20±3.70 29.44±3.45 5.86±4.86 7.19±8.84检验统计量 0.045 0.242 0.860 1.110 1.932 3.812 2.315 8.885P值 0.987 0.876 0.463 0.347 0.126 0.011 0.078 0.037

2.3 各组之间不良事件的比较

各组中均未发生肺栓塞及大出血事件。各组的VTE 发生率相比差异无统计学意义（P＞0.05）。各组的输血率相比差异有统计学意义（P＜0.05），其中B 组、D 组的输血率较低。见表4。

表4 各组之间不良事件的比较

3 讨论

氨甲环酸作为一种抗纤溶药物，在关节置换术中减少血液丢失的效果目前已经得到广泛的证实。Huang 等[8]对2925 例骨科手术患者进行Meta 分析发现，术前使用氨甲环酸可明显减少术中的失血量。出血量是常用的出血判定指标，为了更加明确地判断出血情况，孟庆奇等[9]选择将围手术期HB 水平作为评判指标，本研究中为了判断更为准确，将失血量、HCT 也作为参考指标。结果显示：术前使用氨甲环酸的患者其术后的HB 丢失量及HCT 变化均较小，使用氨甲环酸组别的失血量均明显少于未使用组，这与El等[10]和Boyle 等[11]的研究相符。髋关节置换患者术后下肢活动受限，血流速度下降，导致血液常处于高凝状态，从而致使术后DVT、肺栓塞等不良事件频发，严重影响手术治疗效果[12]。目前，临床上对于髋关节置换术患者常采用低分子量肝素、磺达肝癸钠等药物进行早期抗凝治疗，均可取得较好的效果。临床上对将止血药物和抗凝药物联用进行相关治疗的效果鲜有报道。本研究中发现，氨甲环酸和低分子肝素钙联用预防血栓的效果不及氨甲环酸和磺达肝癸钠联用。磺达肝癸钠是一种间接凝血酶Xa 因子抑制剂，可有效抑制纤维蛋白合成、血小板聚集和血管收缩，同时其与丝氨酸蛋白酶无明显的相互作用，有着良好的选择性[12-13]。低分子量肝素为硫酸化的糖胺聚糖盐，其分子量明显大于磺达肝癸钠[14]。磺达肝癸钠的平均分子量在8000 Da 以下，且至少有60% 的分子量分布在8000 Da 以下[15]。由于磺达肝癸钠的分子量小，作用也比较单一，其除了可特异性地与抗Xa 因子结合外，并没有药用肝素具有的众多重要的药理学特性[16]。单独使用时，两者均可以发挥各自的凝血药理作用，起到较好的抗血栓作用；当与氨甲环酸联用时，低分子量肝素除Xa 因子抑制作用外，还有抗Ⅱa 功能[17]，并可与氨甲环酸相互作用，故可产生与磺达肝癸钠不同的联用效果。本研究仅仅对氨甲环酸联合磺达肝癸钠及低分子量肝素钙的作用进行了初步对比，数据对比没有涉及不同的药物浓度，接下来的研究中我们将设计不同剂量的氨甲环酸与磺达肝癸钠及低分子量肝素钙联合治疗的方案，进一步明确最佳的相关治疗方案。

综上所述，在全髋关节置换术中，单纯使用低分子量肝素钙及磺达肝癸钠两种药物的疗效相似。在此基础上联用氨甲环酸均能减少出血量及HB 丢失，但联合使用时磺达肝癸钠的血液指标更好，更有助于血栓的预防。