剥脱性点阵CO2激光联合32P同位素敷贴修复烧伤后增生性瘢痕的效果*

赵丽靓，许清华，张小锋，赵举辉，蔡 杰，何 晓，于 泓

陕西省汉中市中心医院医疗美容整形外科， 陕西汉中 723000

增生性瘢痕(Hs)是烧伤患者在创面修复过程中的常见并发症，是一种严重的皮肤纤维化疾病,临床皮损多表现为质硬、无弹性、表面隆起呈红色、局部增厚，患者常表现出局部痒痛、肢体障碍等症状，严重者可产生自卑、社交回避等心理负担，引起患者生活质量下降[1]。目前，Hs的发病机制尚不明确，普遍认为其与过度的炎症反应，瘢痕局部缺氧，成纤维细胞的增殖、凋亡失衡，以及细胞外基质过度沉积等有关[2]。现阶段，Hs的临床治疗以激光治疗、压力疗法、瘢痕内药物注射等为主[3],尤其是点阵激光技术作为近年来兴起的新型激光治疗方式，被广泛地应用于Hs的治疗，且被证实具有快速修复并且修复效应持久的特点[4]，但大面积使用存在易形成色素沉着、创面大等不良作用，临床应用受限。近年来，32P同位素敷贴作为一种放射性疗法，通过β射线抑制成纤维细胞和血管的增生，在缓解瘢痕瘙痒症状、抑制瘢痕增生等方面有优势。但有关点阵激光与32P同位素敷贴联合应用治疗Hs的报道很少，尤其是关于Hs经激光治疗后出现炎症和感染等并发症及治疗方案起效原因分析的报道更少[5]。本研究发现，在剥脱性点阵CO2激光后应用32P同位素敷贴治疗可对Hs产生更好的修复作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年1月至2021年1月于本院皮肤科就诊的126例烧伤后Hs患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄18～50岁，男女不限；(2)烧伤创面已愈合，瘢痕均为深Ⅱ度～Ⅲ度烧伤创面愈合1～3个月后出现；(3)符合2018年日本瘢痕研讨会共识文件[6]中Hs的诊断标准;(4)瘢痕主要分布于颈胸部、面部、四肢、背部(除关节部位)；(5)临床表现为红色瘢痕隆起，伴/不伴瘙痒症状；(6)皮肤类型为Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型。排除标准：(1)瘢痕体质；(2)治疗部位存在感染、皮肤破溃；(3)入组前已采取其他药物、光电等瘢痕治疗；(4)存在光敏性皮炎；(5)妊娠期、哺乳期；(6)存在免疫缺陷疾病；(7)存在明显瘢痕挛缩畸形、活动障碍；(8)存在认知障碍，无法正常沟通并配合完成各项量表及诊治。按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组63例。脱落、剔除标准：(1)失访者；(2)突发局部皮肤感染或其他并发症须中止治疗者；(3)依从性欠佳，不接受随访，失访。所有患者均签署知情同意书；本研究经本院伦理委员会审批通过。

1.2治疗方法 对照组患者均予以剥脱性点阵CO2激光治疗，治疗前冲洗、清洁局部皮肤瘢痕部位，涂抹复方利多卡因乳膏(同方药业集团有限公司，批准文号：药准字H20063466，规格：10 g)表面麻醉，保鲜膜覆盖1 h，缓解患者疼痛感。采用以色列赛诺龙公司生产的剥脱性CO2点阵激光系统，选择Deep模式扫描瘢痕部位，点阵覆盖率5%，波长10 600 nm，频率0.25～1.00 Hz,能量50 mJ左右,扫描2遍，激光治疗后注意立即局部冷敷30 min，做好防晒，保持创面清洁湿润，每隔60 d治疗1次，连续治疗3次。

观察组在接受激光治疗3次后给予32P同位素敷贴。激光治疗3次后，充分确定瘢痕疙瘩伤口已经完全愈合，可进行贴敷。且于贴敷前，将有关32P同位素敷贴治疗的方法、注意事项等告知患者及家属。充分暴露瘢痕处，密切观察、仔细测量瘢痕范围，选取高级滤纸，须密度、厚薄均匀，将其修剪成与瘢痕范围大小一致的形状，用适量生理盐水稀释磷(32P)酸钠盐口服液(原子高科股份有限公司，批准文号：国药准字H10960242)，所需磷(32P)酸钠盐口服液的剂量按照瘢痕厚度、部位、面积等计算，滴在滤纸模型上烤干，敷贴0.5～1.0 MBq/cm2,时间为72～96 h,1次/月，连续用2次。

1.3观察指标

1.3.1瘙痒程度评定 治疗前、创面愈合后1个月、创面愈合后3个月时分别采用视觉模拟评分(VAS)评价瘢痕瘙痒感，采用0～10 cm的直尺，代表由不痒到剧痒的程度，患者结合自己的瘙痒程度认定标尺上的位置，以标尺对应的分数计分，评分越低则瘙痒越轻。

1.3.2瘢痕变化评定 治疗前、创面愈合后1个月、创面愈合后3个月时分别采用温哥华瘢痕量表(VSS)评估患者的烧伤瘢痕情况，从瘢痕色泽、柔软度、厚度、血管分布4个方面进行描述性评估，总分15分，评分越高，瘢痕越严重。

1.3.3生活质量评价 治疗前、创面愈合后3个月采用中文版精简烧伤后健康量表(BSHS-B)评价生活质量，主要包括基本生活能力、情感功能、手功能、人际关系、性生活、体像、热敏感、配合治疗、工作9个维度，共40个条目，每个条目采用Likert 5级评分法，总分200分，分数越低则生活质量越差。

1.3.4血清中瘢痕相关炎症因子检测 治疗前、创面愈合后3个月应用 ELISA试剂盒检测血清中P物质、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平，试剂盒购自武汉默沙克生物科技有限公司，严格按照说明书进行操作。

1.3.5不良反应 统计两组治疗后皮肤水肿、灼痛感、皮肤敏感、色素沉着等不良反应的发生率。

1.4疗效标准 由2名医疗美容整形外科医师比较治疗前、治疗结束3个月后患者的皮损变化，评估疗效。基本治愈：瘢痕无增生，变平，瘢痕VSS评分下降率≥90%，瘙痒消失，瘙痒VAS评分0分，皮肤光泽与正常肤色相近；显效：瘢痕有轻度增生，变平至少70%，VSS评分下降率60%～<90%，轻微瘙痒，瘙痒VAS评分降至1～3分，皮损外观接近正常皮肤；有效：瘢痕有轻度增生，变平40%～<70%，VSS评分下降率30%～<60%，瘙痒有所好转，但瘙痒VAS评分仍高于4分；无效：瘢痕未见改变，或变大，痒感无改变[7]。

2 结 果

2.1两组患者基线资料比较 在研究过程中，对照组脱落3例，剔除1例；观察组脱落2例，剔除1例。最终，对照组参与结果分析者59例，观察组参与结果分析者60例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2两组患者疗效对比 观察组的总有效率高达93.33%，明显高于对照组的总有效率(79.67%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者疗效比较

2.3两组患者瘢痕瘙痒VAS评分比较 治疗前，两组患者的瘙痒VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)； 创面愈合后1个月、3个月观察组、对照组患者的VAS评分均低于治疗前(P<0.05)，且观察组的降低幅度明显大于对照组(P<0.05)；观察组在创面愈合后1个月、3个月时VAS评分均低于对照组(P<0.05)。两组比较，组间与时间存在交互作用(F交互=11.167，P=0.013)。见表3。

表3 两组患者瘢痕瘙痒VAS评分比较分)

2.4两组患者瘢痕改善情况VSS评分比较 治疗前，两组患者的VSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；创面愈合后1个月、3个月观察组、对照组患者的VSS评分均低于治疗前(P<0.05)，且观察组的降低幅度明显大于对照组(P<0.05)；观察组在创面愈合后1个月、3个月时VSS评分均低于对照组(P<0.05)。两组比较，组间与时间存在交互作用(F交互=13.164，P=0.009)。见表4。

表4 两组患者瘢痕改善情况VSS评分比较分)

2.5两组患者生活质量BSHS-B评分比较 治疗前，两组患者的生活质量BSHS-B评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束创面愈合后3个月，两组患者的BSHS-B评分明显高于治疗前(P<0.05)，且观察组明显高于对照组 (P<0.05)。见表5。

表5 两组患者生活质量BSHS-B评分比较分)

2.6两组患者治疗前后血清中瘢痕相关炎症因子比较 治疗前，两组患者的血清中P物质、TNF-α、TGF-β1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗结束创面愈合后3个月，两组患者的血清中P物质、TNF-α、TGF-β1水平均降低(P<0.05)，观察组血清P物质、TNF-α、TGF-β1水平明显低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者治疗前后血清中瘢痕相关炎症因子比较

2.7两组患者不良反应对比 两组患者治疗过程中，均未见与辐射有关的全身不良反应，未见溃疡、感染等严重并发症，未见皮肤坏死、皮肤萎缩等严重不良反应。观察组中1例患者出现色素脱失，2例色素沉着，1例皮肤敏感，不良反应发生率为6.67%；对照组中5例患者出现色素沉着，2例皮肤敏感，1例灼痛感，治疗结束后2个月内恢复，不良反应发生率为13.56%。与对照组相比，观察组的不良反应发生率相对较低，但差异无统计学意义(χ2=1.559，P=0.212)。

3 讨 论

Hs是烧伤后伤口愈合的必然结果，是创面愈合过程中产生的一种必然的生理反应,以纤维细胞为主要组成成分，以大量结缔组织、胶原蛋白、纤连蛋白等过度沉积为主要特征[7]。研究发现，烧伤后康复期创面瘙痒症状的发生率为80%～100%，往往可持续数年，与生活质量呈负相关[8-9]；另外，烧伤瘢痕的形成，会影响患者的美观，干扰患者的生活，使患者整体的生存质量处于中等水平[10]。因此，积极探讨有效的方式减轻瘙痒、修复瘢痕是提高烧伤患者生活质量、改善预后的关键。

现阶段，激光治疗是临床上治疗Hs的主流方法，其中剥脱性点阵CO2激光应用较多。剥脱性点阵CO2激光以点阵式光热解为原理，10 600 nm剥脱性CO2点阵激光在治疗时，将一束光精准照射在瘢痕皮肤处，光会分散为规律排列的细小激光束，被组织中的水大量吸收，通过表面汽化的方式产生大量热能，加热皮肤深部组织，去除增生组织[11]。同时，激光光束穿透至真皮层，启动皮肤的修复程序，促进胶原纤维增生及弹力纤维重新排列，刺激真皮内胶原蛋白新生，修复瘢痕[12]。ZUCCARO等[13]研究发现，剥脱性CO2点阵激光可有效地缓解烧伤后Hs患者的创面痒痛程度，抑制瘢痕形成，提高患者创面美观度；PELTONEN等[14]研究发现，剥脱性CO2点阵激光美容修复效果显著，患者接受度高，耐受性良好。虽然，CO2点阵激光具有显效迅速的优点，但是激光的热效应有伤及皮肤的风险，治疗过程中可能出现再发感染、色素沉着等并发症及不良反应，延长恢复时间。因此，激光治疗后施以合适的辅助修复措施对增强修复效果、促进恢复尤其关键。韩伟强等[15]发现，Hs患者在光动力疗法后应用32P同位素敷贴联合治疗，能够有效改善瘢痕情况，抑制体内炎症反应，复发率较低,临床效果良好。基于此，剥脱性点阵CO2激光治疗后32P同位素敷贴的应用成为本研究修复瘢痕的新尝试，也在临床中逐渐开展。

32P同位素为放射性治疗方式，本研究根据病变形状需要制作成不同形状的敷贴模型，通过发射β射线，作用于瘢痕组织中的成纤维细胞，致其细胞内线粒体损伤，导致细胞凋亡，同时，还可明显地抑制Hs中成纤维细胞的增殖、分化，大幅度减少成纤维细胞的数量，从而抑制胶原基质合成及沉积；同时，还可使瘢痕内微血管发生萎缩、闭塞，使瘢痕得以变平、变软，从而治疗Hs[16]，且其靶区针对性强，可对周围正常组织的吸收剂量进行有效控制，避免或减少损伤，不良反应、局部反应轻微，具有无痛、无创、患者依从性好且不易复发等优点。考虑到烧伤后Hs常伴瘙痒、表面隆起呈红色、局部增厚、皮肤弹性减弱等征象，本研究于剥脱性点阵CO2激光治疗后，待充分确定瘢痕疙瘩伤口已经完全愈合后连续进行2次32P同位素贴敷，结果显示，与单纯进行剥脱性点阵CO2激光治疗相比，在激光治疗后应用32P同位素敷贴的患者瘙痒VAS评分、瘢痕修复VSS评分均降低更明显。这说明剥脱性点阵CO2激光联合32P同位素敷贴疗法对缓解烧伤后的瘢痕瘙痒有益，在应用过程中可淡化瘢痕处颜色、改善厚度，增加皮肤弹性等，大大提高了临床疗效，且本研究观察组的60例患者治疗后均未出现溃疡和感染等严重并发症，并未增加不良反应，提示二者联用具有较好的安全性。

炎症反应在烧伤后修复中至关重要。Hs的形成可能与伤口愈合阶段真皮成纤维细胞过度的炎症反应变化导致修复过程失调有关[17],且Hs的发展涉及众多细胞因子对成纤维细胞增殖、凋亡及细胞外基质合成、降解的精准调控。本研究为进一步分析治疗方案的起效原因，对创面修复过程中的典型细胞因子P物质、TNF-α、TGF-β1等水平变化进行了初步观察。P物质由皮肤感觉神经纤维末梢分泌，是可促进成纤维细胞增殖的神经肽，可能参与病理性瘢痕的形成[18-19]。另外，P物质还是一种重要的瘙痒介质,参与了Hs瘙痒的发生、发展。于天培等[20]研究发现，烧伤后瘢痕的出现致使患者体内P物质水平增加，兴奋神经末梢，机体对瘙痒等症状感受更加敏感，与本文研究结果一致。TNF-α是关键的致炎因子，是衡量机体炎症程度的重要指标；TGF-β1参与细胞的生长、分化过程，与血管形成、组织重塑、创伤愈合密切相关。受创伤刺激，TGF-β1与其受体结合，控制创面细胞生长，介导炎症反应，参与成纤维细胞的增生、细胞外基质的沉积、胶原的分泌等过程，促进创面瘢痕的形成，加速瘢痕增生[21-22]。本研究结果发现，Hs患者血清中P物质、TNF-α、TGF-β1等水平明显升高，而随着治疗的进行、瘢痕的修复，三者水平有所降低，提示三者水平变化与瘢痕的增生、消退及转归有关，与JUGOVIC等[23]研究结果一致。另外，本研究发现，联合治疗可更好地降低患者血清中P物质、TNF-α、TGF-β1水平，且改善效果明显优于对照组。由此本研究推断，剥脱性点阵CO2激光联合32P同位素敷贴降低瘙痒感效果更好的原因可能是通过对P物质的调节而修复微小无髓神经纤维，降低瘢痕处神经纤维末梢的敏感性实现的。另外，联合治疗修复瘢痕效果更好的原因可能是因为能够更好地抑制体内炎症细胞的增殖，且诱导炎症细胞凋亡，从而抑制体内炎症反应，有效减少瘢痕增生，且避免发生感染等并发症。

综上所述，剥脱性点阵CO2激光联合32P同位素敷贴止痒祛瘢效果理想，可有效缓解烧伤后瘢痕增生引起的瘙痒感，改善瘢痕色泽、增殖厚度，增加皮肤弹性和外观，显著抑制瘢痕增生，提高生活质量，患者接受度较高，值得推广。但本研究也存在不足之处，对联合治疗的远期预后并未进行后续跟踪，另外，有关联合方案可能存在的对瘢痕影响的其他机制也尚需进一步研究。