度普利尤单抗引起超敏反应1例报道并文献复习

罗育武 郎德休 周欣 张淑娟 叶倩如

广州市皮肤病防治所，广州 510095

病例资料

患者男，58 岁，因“全身多形性皮疹伴瘙痒反复10 年，红斑水疱9 d”于2021年12月29日入广州市皮肤病防治所。患者10 年前无明显诱因出现红斑、丘疹、斑块、结节，瘙痒明显，反复发作，多次在本院门诊就诊按“特应性皮炎”治疗，间断口服各种抗组胺药、小剂量糖皮质激素、雷公藤、沙利度胺等，及外用糖皮质激素药膏，疗效欠佳。于2021 年12 月18 日使用度普利尤单抗注射液600 mg 皮下注射，2 d后突然出现躯干、四肢大片红斑，局部有水疱，伴疼痛、瘙痒，逐渐累及会阴部。平素体健，否认药物或食物过敏史、过敏性鼻炎、哮喘病史，家族中无类似疾病史。体格检查：生命体征平稳，心肺查体未见异常。皮肤科查体：躯干、四肢近端、外阴多发鲜红斑片，部分融合，边界欠清，中央可见散在水疱、黄红色痂，红斑边缘见环状鳞屑，周边散在红色丘疹，尼氏征（-）（图1）。实验室检查示：血常规：白细胞计数15.09×109/L，中性粒细胞绝对值9.97×109/L，嗜酸粒细胞正常；大便隐血弱阳性；血沉22 mm/H；总免疫球蛋白（Ig）E 669 IU/ml；超敏C 反应蛋白、敏筛变应原检测、抗核抗体谱、肝肾功、血电解质、血糖、心肌酶、梅毒指标、人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙肝、乙肝未见明显异常。皮疹活检组织病理示（图2）：角化不全，浆痂形成，可见陈旧性水疱，灶性海绵水肿，真皮浅层血管扩张充血，血管周淋巴细胞、嗜酸粒细胞浸润。排除其他诱发和引起皮疹的因素，并结合患者病史、临床表现和病理检查，我们认为度普利尤单抗是引起这次皮疹的原因，因此诊断“1.多形红斑型药疹；2.特应性皮炎”。给予初始剂量甲泼尼松龙40 mg/d静滴，1周后患者的皮损有明显改善出院（图3）。患者出院停止糖皮质激素治疗1 周后，在取得患者知情同意的情况下，我们取度普利尤单抗原液及其生理盐水稀释液（分为3 个浓度：1∶10、1∶100、1∶1 000）在双前臂内侧进行点刺试验，结果皆为阴性。

图1 患者治疗前临床照片：躯干、四肢近端、外阴和臀部的大片红斑、丘疹，中央可见散在水疱、黄红色痂，红斑边缘见环状鳞屑

图2 皮疹的组织病理：角化不全，浆痂形成，可见陈旧性水疱，灶性海绵水肿，真皮浅层血管扩张充血，血管周淋巴细胞、嗜酸粒细胞浸润（HE染色；A：x40、B：x200）

图3 患者治疗后的临床图片

文献检索及结果

使用PubMed 文献数据库进行检索，检索出5 篇度普利尤单抗相关超敏反应的病例报道，见表1。6 例超敏反应表现包括荨麻疹，血管性水肿，血清病样反应，红斑水疱，甚至溃疡。女性发生率高于男性发生率（女4例，男2例）。潜伏期从即刻至10 d。

表1 度普利尤单抗引起超敏反应5例报道

讨 论

度普利尤单抗，是一种全人源性单克隆抗体，可以抑制白细胞介素（IL）-4和IL-13信号传导，进而减轻2型炎性反应，于2017 年被美国食品药品监督管理局和欧盟批准用于治疗特应性皮炎［6］，2019 年作为哮喘药物上市，该药在2020 年也获得中国批准用于治疗特应性皮炎。此外，它还用于慢性鼻窦炎伴鼻息肉、变应性性接触性皮炎、变应性鼻炎等的治疗［7］。尽管度普利尤单抗应用于多种疾病，显示出良好的疗效和安全性，但仍有少数特殊体质的人群发生不良事件。

度普利尤单抗引起的超敏反应发生率为0.1%～1.0%，主要表现为荨麻疹，极少发生血清病（<0.01%）［8］。真实世界中，超敏反应表现除荨麻疹和血清病样反应外，还包括血管性水肿、红斑水疱、甚至溃疡（表1）。另外，本文6 例病例中女性多于男性，提示女性发生过敏风险更高，与既往研究结果一致［9］。

结合文献回顾，度普利尤单抗诱导超敏反应可能有以下机制：（1）聚山梨醇酯是大多数的单克隆抗体的赋形剂，其可以激活补体，引起急性超敏反应和全身免疫刺激反应，其氧化降解产物还可作为半抗原发挥后续效应［10］；（2）Pichler［11］根据作用机理和结构将生物制剂不良反应分为5 类，其中β 型包括IgE、IgG 和T 细胞介导超敏反应，已有报道称度普利尤单抗诱导β 型不良反应［4］；（3）度普利尤单抗与体内抗抗体形成抗原抗体复合物引起超敏反应。Ludriksone 等［4］在超敏反应后2 个月后进行过敏原试验，度普利尤单抗斑贴及点刺试验均阴性，而皮内试验阳性，聚山梨醇酯点刺试验及皮内试验均阴性。而我们的病例及Treudler 等［3］的病例分别在2 周及4 周进行过敏原试验均阴性。由此，我们建议发生度普利尤单抗超敏反应并停止治疗后2 个月进行皮内试验，同时检测聚山梨醇酯溶液是否过敏。度普利尤单抗适用于二型炎症性皮肤病的治疗，尤其是特应性皮炎患者的福音，有过敏反应者，建议进行脱敏方案［12］，Lefevre和Nosbaum［1］报道的病例对于生物制剂的脱敏治疗耐受性好。快速脱敏允许患者接受全剂量的该药物治疗，同时最大限度地减少过敏反应和治疗失败的风险，是值得推荐的措施。