异山梨醇提纯及未知杂质结构研究

张满满，束长月，曹智敏

（南京威尔药业股份有限公司，江苏南京 210042）

异山梨醇（Isosorbide），分子式为 C6H10O4，熔点56～62℃，大气压下的沸点为372.1℃，闪点为178.8℃[1]。异山梨醇在食品、化妆品、聚合物及医药等领域得到广泛应用[2]。工业上，异山梨醇是制备Tween类药用辅料的重要中间体[3]。药剂方面，异山梨醇是一种口服脱水利尿药，现已广泛应用于临床[4]。异山梨醇合成需要两次脱水反应，且脱水反应温度高、时间长，导致副产物多且不易分离，严重影响异山梨醇的应用[4]。

异山梨醇的提纯方法主要有蒸馏和结晶法[5]，蒸馏法一般是对粗品进行粗蒸馏，要想得到药用级要求的产品还需要进一步结晶提纯[6]。这样则导致产品收率低，引入其他杂质的风险提高。

我司生产的异山梨醇产品中含有一种液相色谱显示在保留时间为17-18min的杂质，含量为0.5%左右，严重影响产品质量，增加工艺风险。本文通过减压精馏、结晶等手段对异山梨醇进行提纯，并通过液质联用对该特征杂质进行初步分析。

1 异山梨醇除杂实验

1.1 材料

异山梨醇，南京威尔药业；丙酮、乙酸乙酯，南京化学试剂厂。

1.2 实验方法

1.2.1 蒸馏提纯实验

称取170g异山梨醇，加入到三口瓶中；搭好精馏装置；打开油泵抽真空，同时升温搅拌，保持真空度在-0.095MPa以上，釜内温度在175～180℃进行精馏，切除不同馏分，考察馏分切除量对未知杂质的影响。

1.2.2 结晶法除杂质

1.2.2.1 丙酮结晶

分别取三份批号为20181203的异山梨醇5g（17～18min的杂质含量为0.47%），分别加1mL、5mL、10mL丙酮，50℃下加热溶解，冷却至-5℃左右出现结晶，抽滤，50℃真空干燥5h。

1.2.2.2 乙酸乙酯结晶

分别取三份批号为20181203的异山梨醇5g，加1mL、5mL、10mL乙酸乙酯，加热70℃溶解，冷却至-15℃左右出现结晶，抽滤，50℃真空干燥5h。

1.3 结果与讨论

第一至第四馏分质量分数（%）分别为9.35/18.36/28.4/31，17～18min的杂质含量（%）分别为1.02/0.72/0.48/未检出。由此可知，通过减压精馏，去除约30%的前馏分，可以将该未知杂质去除。

丙酮结晶实验中，丙酮（mL）∶异山梨醇（g）分别为1∶5/1∶1/2∶1时，17～18min杂质（%）为0.30/未检出/未检出，含量（%）为99.41/99.80/99.85，收率（%）为76/50/32。由此可知，用丙酮重结晶可以将此杂质去除，当丙酮（mL）与异山梨醇（g）比值为1:1时，杂质可除去，且收率较高。

乙酸乙酯结晶实验中，乙酸乙酯（mL）∶异山梨醇（g）分别为1∶5/1∶1/2∶1时，17～18min杂质（%）为0.28/未检出/未检出，含量（%）为99.56/99.87/99.93，收率（%）为87/72/57。由此可知，用丙酮重结晶可以将此杂质去除，当乙酸乙酯（mL）与异山梨醇（g）比值为1∶1时，杂质可除去，且收率较高，可达到72%。

2 杂质结构及组成分析

2.1 仪器和材料

异山梨醇，南京威尔药业；液质联用（SR-3000），赛默飞。

2.2 实验方法

精密称取异山梨醇约0.4g，置20mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，加少量碱，摇匀。

色谱条件：色谱柱为赛分Carbomix Ca-NP 10：8%（7.8×300mm，10μm或分离度相当的色谱柱）。柱温55℃。流动相水。流速0.6mL/min。电离方式为大气压化学电离（APCI）。离子为负离子

2.3 结果与讨论

以异山梨醇产品（批号20181203），进行液质联用检测，结果显示该杂质分子量为146，与异山梨醇分子量相同。根据有文献[7]报道异山梨醇产品的液相色谱图，异甘露醇相对异山梨醇的保留时间大约1.14左右。

综上所述，可以初步判断在液相色谱检测中17～18min处的杂质为异山梨醇的异构体（异甘露醇）。催化剂存在下，220℃下加热2h，异山梨醇即可异构化成异艾杜醇和异甘露醇，反应达到平衡时异山梨醇含量为35.5%，异艾杜醇含量为58.9%，异甘露醇含量为5.7%[8]。说明异山梨醇在温度达到220℃以上时会发生异构化。因此，在异山梨醇生产过程中为了避免此副反应的发生，需要缩短高温反应时间或降低反应温度。

3 结论

1）减压精馏过程中，17～18min杂质比较容易蒸出，控制前馏分的切取量可以控制产品中该杂质的残留。当前馏分切除量为30%时，该杂质基本可以去除；通过丙酮结晶和乙酸乙酯结晶的方法均能将该杂质从产物中完全分离，用乙酸乙酯结晶收率和含量相对较高。

2）通过液质联用检测，17～18min杂质的分子量为146，液相相对保留时间1.14，经与文献报道内容相比较，可以初步判断该物质为异山梨醇的同分异构体；当异山梨醇生产过程中温度超过220℃时，异山梨醇会发生异构化副反应。因此，异山梨醇生产过程需要尽量降低反应温度和缩短反应时间。