重骨颗粒治疗肝肾亏虚型类风湿关节炎临床疗效观察*

付皖兰 ，庞利君 ，束龙武 ，李云飞 ，曹云祥 ，黄传兵

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230038

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

类 风 湿 关 节 炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜的慢性炎症、关节软骨和骨的进行性破坏为特征的全身性疾病[1-2]。我国该病的患病率约0.4%～1%，且呈逐渐上升趋向[3]。其极高的致残率，对患者本人以及社会发展产生了巨大影响[4]。目前RA的主要治疗策略为干扰炎症相关过程，抑制甚至逆转骨质破坏，降低致残率[5-7]。常规西药仅能发挥抑制炎性滑膜释放细胞因子，延缓骨质破坏的进展，但对骨修复的作用很小或没有作用[5]；而且部分药物长期应用反而加重骨质的损害[8]。RA属中医“痹证”范畴，疾病初期多累及关节、肌肉、筋骨，久痹损伤脏腑，病入骨骱，以“肝、肾”为著。临床发现RA患者病久常出现关节肿痛、畸形，腰膝酸软，耳鸣眩晕等症，究其病机多为“肝肾亏虚”，课题组以“补益肝肾”为总则，研制出重骨颗粒，旨在通过中西医结合治疗提高疗效。本研究主要探讨重骨颗粒治疗肝肾亏虚型RA患者的临床疗效，现报道如下。

资料和方法

1 诊断标准

1.1 西医诊断标准 参照2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的RA分类标准[9]。总分在6分或以上可诊断RA。

1.2 中医诊断标准 参照《国际中医临床实践指南类风湿关节炎（2019-10-11）》肝肾亏虚证辨证要点[10]。主症：①关节疼痛肿胀或畸形僵硬；②腰膝酸软或腰背酸痛。次症：①足跟痛；②眩晕耳鸣；③潮热盗汗；④尿频，夜尿多。舌脉：舌质红，苔白或少苔，脉细数。注：具备主症 2条；或主症1条，次症2条，结合舌脉可诊断。

2 入组标准

2.1 纳入标准 ①符合上述RA分类标准及辨证要点；②年龄18～75岁；③接受其他药物治疗需停药30d以上；④签署知情同意书，自愿接受治疗。

2.2 排除标准 ①关节功能分级为IV级；②对本研究中的药物过敏或有不良反应；③未获得知情同意；④合并心、肝、肾、肺、血液、神经、传染病、精神类以及其他风湿类疾病；⑤1个月内参加过其他治疗RA临床试验；⑥妊娠期或哺乳期；⑦有消化道溃疡病史。

3 一般资料

选取RA患者60例来自 2021年9月—2022年2月安徽中医药大学第一附属医院风湿病科门诊及住院部，用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组30例。2组基线资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 2组基线资料比较

4 治疗方法

4.1 对照组 给予来氟米特片（规格：10mg，福建汇天生物药业有限公司，国药准字：H20050175），每晚1次，每次口服10mg。

4.2 观察组 以对照组治疗方法为基础，加重骨颗粒（组成：杜仲、牛膝、桑寄生、补骨脂、海螵蛸、千年健、鹿衔草，安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产，每小袋10g）。2次/d，餐后1h，温水冲服10g。

2组治疗疗程均为12周，治疗期间嘱其适度锻炼，合理饮食，定期随访。

5 观察指标

5.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则》[11]，结合肝肾亏虚证的证候表现，对关节疼痛、关节肿胀、晨僵、腰膝酸软、眩晕耳鸣5项治疗前后主要中医证候进行计分。①关节疼痛：无，0分；疼痛轻，尚可忍受，2分；疼痛较重，影响日常生活，4分；重度疼痛，严重影响日常生活，需口服止痛药，6分。②关节肿胀：无，0分；轻度肿胀，关节骨标志清晰，2分；中度肿胀，关节骨标志可见，4分；重度肿胀，关节骨标志消失，6分。③晨僵：无，0分；晨僵<1h，2分；1h<晨僵 <2h，4分；晨僵 >2h，6分。④腰膝酸软：无，0分；微感腰膝酸软，2分；腰膝酸软持续，休息后可缓解，4分；腰膝酸软持续，休息后不能缓解，6分。⑤眩晕耳鸣：无，0分；眩晕耳鸣偶发，2分；眩晕耳鸣频发，4分；眩晕耳鸣持续，6分。

5.2 DAS28评分、RAPID3评分 本研究以疾病活动性评分DAS28为标准，评估疾病活动度[12]。计算方法：+0.70×ln（ESR） + 0.014×（总体健康评分）。DAS28> 5.1表示疾病活动；DAS28<3.2表示疾病活动性低；DAS28<2.6 表示疾病缓解。RAPID3评分，针对身体功能、疼痛程度、健康状况3方面进行计算评估[13]；评分0～1.0：接近缓解；1.3～2.0：低严重程度；2.3～4.0：中度；4.3～10.0：高严重程度。

5.3 实验室指标 治疗前后分别留取2组患者血清标本，魏氏法检测血沉（ESR），免疫比浊法检测C反应蛋白（CRP），乳胶免疫比浊法检测类风湿因子（RF），酶联免疫法检测葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI），甲烷基二甲苯酚蓝显色法检测血清钙（Ca2+）。

5.4 安全性观察 定期监测血常规、电解质、肝肾功能等指标。记录治疗期间，可能出现的头痛、心慌、皮疹、恶心、反酸、失眠等一系列不良反应以及相应的处理措施。

6 统计学方法

使用SPSS 21.0对数据进行统计分析。计量资料采用（±s）进行统计描述。数据满足正态性用t检验，否则用非参数检验；等级资料用非参数检验，定性资料用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

疗效观察

1 疗效判定标准

依据《中药新药临床研究指导原则》将疗效划分为显效、有效、无效[11]。显效：证候表现改善明显，中医证候积分下降≥70%；有效：证候表现好转，中医证候积分下降≥30%；无效：证候表现未见改善，甚则加剧，中医证候积分下降<30%。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗前各中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；观察组中关节疼痛、关节肿胀、晨僵、腰膝酸软、眩晕耳鸣治疗后积分均较治疗前显著降低（P<0.01），对照组中关节疼痛、关节肿胀、晨僵治疗后积分均较治疗前显著降低（P<0.01）；与对照组治疗后比较，观察组治疗后关节疼痛、关节肿胀、晨僵积分降低（P<0.05），腰膝酸软、眩晕耳鸣积分显著降低（P<0.01），见表2。

表2 2组中医证候积分比较（±s）

表2 2组中医证候积分比较（±s）

注：与本组治疗前比较，△△P<0.01；与对照组治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01。

组别 时间 例数 关节疼痛 关节肿胀 晨僵 腰膝酸软 眩晕耳鸣观察组 治疗前 30 4.67±0.96 4.80±1.13 4.87±1.36 4.67±1.21 3.80±1.32治疗后 30 1.47±1.04△△* 1.53±1.25△△* 1.87±1.38△△* 1.73±1.55△△** 1.33±1.21△△**对照组 治疗前 30 4.53±1.17 4.93±1.14 5.13±1.46 4.33±1.18 3.53±1.25治疗后 30 1.93±0.64△△ 2.13±1.04△△ 2.53±1.28△△ 4.07±1.11 3.20±1.24

2.2 2组治疗后中医临床疗效比较 治疗后，观察组有效率93.33%显著高于对照组70.00%（X2=5.4545，P=0.020），差异有统计学意义，见表3。

表3 治疗后2组中医临床疗效比较

2.3 2组治疗前后DAS28评分、RAPID3评分比较2组治疗前DAS28、RAPID3评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；2组 DAS28、RAPID3评分治疗后均较治疗前显著降低（P<0.01）；与对照组治疗后比较，观察组DAS28、RAPID3评分降低更为显著（P<0.01），见表4。

表4 2组疾病活动度指标比较（±s）

表4 2组疾病活动度指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，△△P<0.01；与对照组治疗后比较，**P<0.01。

组别 时间 例数 DAS28/分 RAPID3/分观察组 治疗前 30 5.03±0.46 12.98±3.25治疗后 30 2.72±0.62△△** 6.02±1.99△△**对照组 治疗前 30 4.92±0.44 13.29±3.17治疗后 30 3.28±0.51△△ 7.31±1.72△△

2.4 2组实验室检查指标比较 2组治疗前血清ESR、CRP、RF、Ca2+、GPI 实验室检查指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组中ESR、CRP、RF、GPI水平，治疗后均较治疗前显著降低（P<0.01），血清Ca2+水平较治疗前显著升高（P<0.01）；对照组中ESR、CRP、RF、GPI水平，治疗后均较治疗前显著降低（P<0.01），而血清Ca2+水平治疗前后无显著差异（P>0.05）；与对照组治疗后比较，观察组中ESR、CRP、GPI 水平显著降低（P<0.01），血清 Ca2+水平显著升高（P<0.01），RF 水平降低（P<0.05），见表5。

表5 2组实验室检查指标比较（±s）

表5 2组实验室检查指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，△△P<0.01；与对照组治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01

组别 时间 例数 ESR/mm·h-1 CRP/mg·L-1 RF/U·mL-1 Ca2+/mmol·L-1 GPI/mg·L-1观察组 治疗前 30 46.63±12.31 24.85±10.97 221.39±131.12 2.14±0.07 1.18±1.20治疗后 30 15.30±6.44△△** 7.71±3.39△△** 98.39±49.58△△* 2.29±0.05△△** 0.32±0.45△△**对照组 治疗前 30 45.97±12.41 25.22±9.16 215.81±123.97 2.16±0.05 1.16±1.30治疗后 30 23.07±11.17△△ 12.36±6.76△△ 152.64±88.70△△ 2.18±0.08 0.90±0.98△△

2.5 2组不良反应发生率比较 对照组有1例胃部反酸患者，加以雷贝拉唑肠溶片治疗；1例患者出现丙氨酸转移酶升高，加以水飞蓟宾葡甲胺片治疗。2组均未出现其他不良反应，60例患者均无脱落。

讨 论

RA是难治性风湿病，极高的致残率使国内外学者另辟蹊径[14]。2014年He YT等[15]发表的国际首篇研究性论文，证实了纯中药复方治疗RA的疗效性和安全性。中医药发挥自身优势，成为除西药以外又一治疗RA的有效手段。

RA属中医“痹证”范畴。《临证指南医案》载“夏湿痹……都属肝肾、奇经为病”；《金匮要略浅注》曰：“此证若非肝肾先虚，则虽得水气，未必便入筋骨”。肾本先天，藏精生髓，化生赤血；肾虚则髓空骨弱，骨失所养，以致骨质不坚、骨损而畸；肝主全身之筋，筋动资肝血濡养；肝血不充，筋脉不舒，则筋缩身痛、屈伸不利；肝肾同源，精血同生，两者皆虚，外邪客体，发为痹证[16]。故可认为“肝肾亏虚”为RA内在发病因素，亦是论治关键。后世医家多承袭经典以“肝肾”入手，施“补益肝肾”大法，兼以祛邪[17-19]。黄传兵教授以此为基础，研制出院内制剂重骨颗粒，临床应用，疗效甚佳。方中杜仲、桑寄生、牛膝为君药，同归肝、肾经，均有益肝肾、坚筋骨、强腰膝之功。除此之外，桑寄生兼追风湿、通经络、利关节，牛膝尚能祛风湿、活血化瘀、引药下行。现代研究证实，杜仲其所含主要成分萜类，具有抑制RA滑膜增生和促进骨形成作用[20]；桑寄生，其药物有效成分对非感染性炎症具有抑制作用，并能逆转骨破坏[21-22]；牛膝，其所含成分槲皮素抑制炎症反应，牛膝总皂苷能够增加血清Ca2+水平，促进骨矿化[23-24]。海螵蛸、补骨脂为臣药，均入肾经，助君药补肾健骨。其中海螵蛸，擅行瘀通血、益精止痛；临床应用研究发现，海螵蛸可作为碳酸钙、骨化三醇等替代剂，上调血清Ca2+水平，并能改善因久服西药所引起的胃部反酸以及肝功能异常等问题[25]。补骨脂，专益肾固精；动物实验研究发现，补骨脂能有效改善RA关节肿胀，减轻关节损伤，降低炎症介质释放，促进软骨修复，加速骨形成[26-28]。鹿衔草、千年健为佐药，均入肝、肾经，助君、臣祛风除湿、通络止痛。其中鹿衔草，尚可添精补髓、活血通经；其药物活性成分被证实具有抗炎、刺激骨形成的功用[29]。千年健，且能逐痹消肿；动物实验研究表明，其主要化学成分具有减轻关节周围组织炎性细胞浸润，发挥抗炎镇痛的作用[30]。诸药合用，共奏补肝肾、祛风湿、强筋骨、止痹痛之功。

CRP、ESR及RF分别作为RA炎症反应指标和诊断指标，在临床具有较高的应用价值，常被用来作为疗效判定参考[31-32]。研究发现，RA患者滑膜细胞的增殖破坏了关节软骨和骨骼，使得血清Ca2+水平降低，影响Ca2+相关通路调控，加重了患者临床症状[33-34]。GPI同RF，用来诊断RA，特异性强，但敏感性不高[35]。RA患者血清中的GPI水平升高，可能反映了持续性炎症和关节的破坏[36]。RAPID3包含了在多维健康评估问卷中发现的核心变量的子集。与DAS28均被用来综合评估RA患者疾病活动程度，较DAS28具有更便捷的操作性，但受其主观差异性影响，也存在一定偏差[13]。对上述指标的多维度检测，对RA的治疗与预后评估具有重要的指导意义。

本研究初步验证了重骨颗粒参与治疗肝肾亏虚型RA的有效率高于对照组；能够显著降低DAS28、RAPID3评分，控制疾病活动；有效降低中医证候积分，改善RA患者证候表现；下调RA患者外周血中的ESR、CRP、RF水平，改善免疫炎症反应；提高血清Ca2+水平，下调血清GPI水平，减轻关节损伤，促进骨修复。同时可一定程度上减少其不良反应的发生。因此，重骨颗粒的疗效确切及安全性高，值得推广应用。下一步，本课题组将对重骨颗粒治疗RA的作用靶点及机制做深入探讨。