卒中后抑郁的发病机制和治疗研究进展

王岩 彭颜晖

脑卒中患者治疗后的康复过程往往需要数年，在此过程中医生主要关注患者运动障碍和肢体残疾的恢复，而忽视了患者神经精神方面的问题。在中国，脑卒中患者主要在神经内科接受首诊和后期治疗，大约30%的患者因自主生活能力的丧失、认知功能障碍和长期的心理应激反应等因素出现兴趣和愉快感减退或丧失、疲劳、精力减退、对生活失去信心等消极情绪，严重者甚至有自杀倾向，这些患者在卒中治疗过程中被诊断为具有抑郁倾向，即卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）。早期诊断对PSD的治疗具有重要意义，通过功能MRl和扩散张量成像等影像学技术显示脑卒中后脑部解剖结构的细微变化，可有效辅助早期诊断。药物治疗PSD具有较高的缓解率，但容易产生神经、心血管和性功能方面的不良反应[1]，因而PSD目前仍没有特别理想的治疗方案。PSD严重降低患者的生活质量，并对患者的精神状态产生不可逆的损伤。Paolucci等[2]研究结果显示，脑卒中患者在接受治疗后的最初几周至4个月之间，抑郁症发病率较高，尽管经过系统治疗肢体残疾有了明显改善，但精神症状依然持续存在。PSD目前尚无安全、精准的诊断和治疗方法[3]。本文就PSD的病理生理学、生物标志物、诊断工具和多种治疗方法以及新兴的康复疗法等作一综述，以期为PSD的诊疗提供参考。

1 脑卒中、抑郁和PSD

一般认为抑郁与脑卒中存在双向关联，抑郁是脑卒中的独立危险因素，脑卒中加大抑郁障碍的发生风险。PSD是脑卒中患者常见的精神并发症，属于抑郁障碍的一种特殊类型，有超过30%的卒中患者受PSD影响。临床上PSD诊断标准较为复杂，必须符合抑郁症的诊断，即《中国精神障碍分类与诊断标准》（CCMD-3），且持续1周以上；症状引起临床意义的痛苦，或导致社交、职业及其他重要功能方面的损害；既往有卒中病史，且多数发生在卒中后1年内；排除某种物质（如服药、吸毒、酗酒）或其他躯体疾病引起的精神障碍（如适应障碍伴抑郁心境，其应激源是一种严重的躯体疾病）；排除其他重大生活事件引起精神障碍等[4]。PSD可能与卒中病变的位置有关，Garca-Batista等[5]研究表明，病灶位于右半球额叶和基底节附近的脑卒中患者，比对侧半球受损的患者更容易罹患抑郁症和认知缺陷从而导致PSD。患者通常表现为虹膜蛋白表达减少，该蛋白是一种由5FNDC5（fibronectin type III domain containing 5）基因编码的112个氨基酸组成的运动调节肌动因子，通过调节脑源性神经营养因子改善学习和渐进性记忆[6]。Baccaro等[7]一项为期3年的研究表明，卒中康复治疗前3年出现PSD的患者，病情迁延不愈的可能性更大。社交能力的减弱可能是导致PSD的影响因素，O'Keefe等[8]研究发现，相比群居小鼠，单独隔离的小鼠脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平更低，而低水平的BDNF可导致情绪低落引起抑郁。卒中患者在康复期间可出现社会行为的改变，社交较少的患者更易出现抑郁症状，Barrows等[9]认为独居、离婚或分居的卒中患者更容易患上PSD。此外，社交退缩的患者更易产生PSD，这可能与这些患者缺乏社会联系、无法及时排解消极情绪有关，这一点也被Munoz等[10]的研究证实，与患有其他疾病伴随的抑郁症患者相比，PSD患者表现出明显的社交退缩。

2 PSD的发病机制

2.1 病理学机制 PSD的发病机制复杂，涉及脑损伤以及各种病理引起的心理应激。Tu等[11]研究证明，边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑回路和大脑的扣带回、杏仁核区域发生的脑卒中更易导致PSD，小脑顶核损伤影响谷氨酸和γ-氨基丁酸神经元的投射功能，导致TNF-α、IL-6等水平升高进而诱导PSD发生。脑血管深穿支闭塞引起腔隙性脑梗死是PSD脑损伤的重要因素，缺血后脑内神经元轴突的损伤可能导致一些对情绪稳定至关重要的神经递质如5-羟色胺和去甲肾上腺素减少[12-13]。卒中后谷氨酸的异常增加可导致树突重塑、胶质细胞丢失和细胞结构改变，从而对PSD产生影响[14]。脑卒中导致的神经炎症可能与PSD的发生存在关联，唐文静等[15]筛选并最终确定了16种可能与PSD有关的炎症因子，这些炎症因子通过自身受体、细胞内信号通路、神经递质或下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus pituitary adrenal，HPA）轴相互作用参与PSD的发展，其中拮抗促炎因子表达有利于PSD的缓解，可能对治疗PSD有利。卒中后炎症级联和持续的小胶质细胞激活可能是导致PSD加重的重要原因。研究表明细胞因子激活和色氨酸分解代谢异常诱导吲哚胺2，3-双加氧酶激活氧化途径并导致5-羟色胺减少也可能是PSD的一个致病因素[16]。PSD患者血清中BDNF和血管内皮生长因子水平较低，这些因子通常在神经发生、神经元可塑性等方面起关键作用。脑缺血引起的HPA轴激活导致皮质醇水平升高，转运体的水平降低，HPA轴调节系统的失衡和5-羟色胺功能紊乱等共同导致了抑郁情绪的产生[17-18]。

2.2 生物学机制 生物标志物可为PSD的发病机制提供线索。丙二醛是一种氧化应激标志物，也是神经退行性疾病中脂质过氧化的最终产物，研究发现该标志物在PSD患者中显著增多[19]。PSD患者体内血小板/淋巴细胞比例显著增加，可为早期诊断PSD提供依据[20]。卒中患者血清高水平的脱氧核糖核酸氧化产物8-羟基-2-脱氧鸟苷也与PSD发作有关[21]。此外有研究表明，PSD患者的瘦素水平较低，瘦素可维持能量平衡和食物摄取，具有抗抑郁作用，监测该指标有助于PSD的早期筛查[22]。Liang等[23]研究发现，某些微小RNA（microRNA，miR）可以为PSD提供预警信号，如miR-140-5p水平的增加会导致表皮生长因子样蛋白抗体的减少。巨噬细胞移动抑制因子是一种先天免疫的炎症介质，在PSD患者体内显著增加，可能作为PSD早期检测的一种生物标志物[24]。新喋呤是一种免疫系统激活剂，也在PSD患者体内显著增加，并阻碍脑卒中的康复[25]。多种生物标志物参与PSD的发生、发展，因此明确潜在生物标志物可能有助于PSD的诊断。

3 PSD的治疗

3.1 药物治疗 药物治疗是当前治疗PSD的主要方法，5-羟色胺再摄取抑制剂是最有效的抗抑郁药，因此被作为治疗PSD的首选治疗药物。Tian等[26]的随机对照试验表明，西酞普兰和瑞波西汀在治疗PSD中也是安全有效的。值得注意的是，Turner等[27]研究显示，舍曲林对PSD症状没有显著改善；Xu等[28]研究报道表明，帕罗西汀和氟西汀等抗抑郁药对PSD患者没有显著的效果。在Lee等[29]的一项随机对照试验中，认知行为疗法联合抗抑郁药组与对照组相比，汉密尔顿量表评分降低，PSD症状显著改善，与Yao等[30]的研究结果一致，即PSD患者在接受心理疗法治疗后，抑郁测试结果显示其症状有所减轻。但5-羟色胺再摄取抑制剂治疗PSD还存在较多不良反应，易引起患者颅内出血和抑制代谢酶等[31]，而去甲替林和氟西汀等5-羟色胺再摄取抑制剂药物在减轻抑郁症状和预防PSD方面有效，但不良反应较大[32]。帕罗西汀和西酞普兰不良反应较小，表现为出血风险小，代谢酶的抑制作用有限，对出血风险较大的老年人来说，无疑是更合适的药物[33-34]。PSD患者服用抗抑郁药后出现罕见的胃肠道出血也有报道，可以通过质子泵抑制剂治疗[35]。PSD患者服用抗抑郁药时应避免与阿司匹林或氯吡格雷等抗凝药物联用，会增加出血风险[36]。此外，研究证明中国传统药物四合宫五味汤可有效治疗PSD，银杏叶提取物与文拉法辛联用也可有效缓解PSD[37]。药物治疗方法多样，但临床医生仍需根据患者的情况进行个体化治疗。

3.2 心理治疗 心理疗法包括问题解决疗法（psychotherapy includes problem solving therapy，PST）、认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）和生态系统聚焦疗法（ecosystem focused therapy，EFT）。PST主要是克服日常生活问题，其目的是减少心理痛苦和提高生活质量。最近一项研究表明，PST治疗组抑郁症状改善较大，对治疗PSD具有一定疗效。心理治疗有助于增强患者克服抑郁的能力，并可以避免药物治疗产生的不良反应，同时还可协助预防PSD，降低死亡率[38]。提示临床治疗PSD可通过抗抑郁药物及心理治疗联合进行。

3.3 电休克疗法（electroshock therapy，ECT）和重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）疗法 ECT是一种PSD新兴疗法，一般通过头皮传递电流诱发痉挛发作，刺激并调节大脑神经，从而达到治疗PSD的效果[39]。Mitchell等[40]研究认为，ECT治疗PSD效果显著。此外，使用弱电流（如2 mA）经颅直流电刺激特定的大脑区域对PSD治疗有明显效果[41]。rTMS疗法可以非侵入性地重复产生磁脉冲，而电磁场可影响特定的大脑区域神经调节，从而达到治疗目的，与年轻患者相比，rTMS对老年患者效果欠佳[42]。Miller等[43]研究显示，经过rTMS治疗的PSD患者汉密尔顿量表评分有明显改善，rTMS治疗可成为改善PSD患者生活质量的干预措施。

3.4 PSD康复治疗 综合康复训练等干预措施可以改善PSD患者的焦虑症状。Mishra等[44]研究显示，经过康复训练的患者最低精神状态检查分数增加，Zung量表自评抑郁评分降低。在Emara等[45]进行的干预性康复研究中，轻度PSD伴有失语的患者抑郁症状得到显著改善。此外，中国传统医学针灸也可以改善PSD患者的健康和心理症状[46]。

3.5 PSD治疗的动物实验研究 有关PSD治疗的许多临床前研究正在进行中。Van Derwerker等[47]通过强迫游泳试验和尾部悬挂试验发现，富含花青素的木莓提取物可以减少PSD小鼠模型的抑郁行为。中药逍遥解郁散的临床前研究显示，通过增加PSD大鼠模型体内5-羟色胺、去甲肾上腺素和BDNF的表达可减轻PSD大鼠的抑郁症状[48]。最近一项研究报道，姜黄素可抑制由钙通道激活介导的炎症反应从而减缓大鼠PSD的进展[49]。抗菌剂米诺环素在PSD小鼠模型中表现出明显抗抑郁作用，这可能是治疗PSD的新方法[50]。PSD小鼠体内谷氨酸水平激增，试验表明，给PSD小鼠灌注丙酮酸可以通过限制谷氨酸的释放来减少焦虑和抑郁症状[51]。芳香烃受体核转运蛋白2是一种有助于神经元存活的核转运蛋白，上调PSD大鼠模型海马区该转运蛋白表达水平对治疗PSD有很大帮助[52]。了解最新的临床前研究为PSD的治疗提供新的启发。

4 小结与展望

PSD是患者接受治疗过程中产生的常见心理疾病，可严重影响患者生活质量。目前PSD的发生机制尚不清楚，可能与脑损伤、神经炎症和HPA轴调节失衡有关。5-羟色胺再摄取抑制剂是PSD患者的首选药物，但可能产生颅内出血和抑制代谢酶等不良反应，PST等一些心理疗法和包括神经康复机器人在内的康复疗法已经开展，但多样化的治疗手段需要临床医生在实际工作中个体化应用，治疗仍然具有挑战性。一些临床前研究正在进行，以寻找PSD新的治疗靶点。目前仍缺乏一个合适的临床前模型来模拟PSD的病理，这使得PSD的研究成为一项艰巨的任务，仍需广大科研、临床工作者的共同努力。