某三甲医院呼吸科门诊孟鲁司特钠超说明书用药分析

杨强 张鹏 米佳丽 刘双

（遂宁市中心医院药学部 四川遂宁 629000）

孟鲁司特钠为Ⅰ型半胱氨酰白三烯受体拮抗药（leukotriene receptor antagonist，LTRA）[1]，能抑制白三烯C4、白三烯D4和白三烯E与Ⅰ型半胱氨酰白三烯受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。孟鲁司特钠说明书适应证为：适用哮喘的预防和长期治疗，适用于减轻变应性鼻炎症状，包括季节性变应性鼻炎和常年性变应性鼻炎。孟鲁司特钠在本院呼吸科使用较多，在呼吸系统疾病中，超说明书用药较为普遍。本文通过随机抽取呼吸科门诊孟鲁司特钠处方，分析孟鲁司特钠超说明书用药的状况，以促进临床合理用药。

1 方法

通过合理用药软件随机抽取本院2021年1月—2021年12月呼吸科门诊开具孟鲁司特钠片（10 mg）处方800份，记录临床诊断。对于有多个临床诊断的，按以下方法记录：①有说明书适应证的，记录说明书适应证，比如同时诊断慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和哮喘的，记录哮喘1次；同时含有哮喘和变应性鼻炎诊断的，两个均记录1次。②无说明书适应证的，对于多个呼吸道疾病诊断均记录1次，如同时诊断为COPD和支气管扩张，两个诊断均记录1次。对于非呼吸道疾病诊断，不予以记录，如高血压、糖尿病等疾病。

2 结果

800份处方中共记录临床诊断14种，符合药品说明书适应证的哮喘和变应性鼻炎分别为75人次和28人次，占比分别为9.75%和3.5%，共计13.88%。超适应证用药占比为86.12%，前三位分别为COPD 487人次，占60.88%；支气管炎87人次，占10.88%；咳嗽78人次，占9.75%。呼吸科超说明书用药较为普遍（表1）。

表1 呼吸科门诊孟鲁司特钠使用基本情况

3 讨论

3.1 孟鲁司特钠适应证用药

3.1.1 哮喘

在哮喘中，白三烯介导的效应包括一系列的气道反应，如支气管收缩、黏液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒细胞聚集。孟鲁司特钠能显著改善哮喘炎症指标。在一项为期3个月的临床研究[2]中，与安慰剂相比，孟鲁司特钠10 mg/d能显著改善第1秒用力呼气容积（forcefully expiratory volume in the 1st second，FEV1），并且能降低使用β受体激动剂的剂量。《支气管哮喘防治指南（2020年版）》[3]推荐：孟鲁司特钠可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化，是吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）之外可单独应用的长期控制性药物之一，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合用药。

3.1.2 变应性鼻炎

在变应性鼻炎中，过敏原暴露后，鼻黏膜会释放与过敏性鼻炎症状相关的半胱氨酰白三烯，会增加鼻部气道阻力和鼻阻塞的症状，促进嗜酸粒细胞的趋化、黏附、活化和抗凋亡，刺激上皮杯状细胞和腺体分泌黏液，是引起变应性鼻炎患者产生鼻塞、流涕等鼻部症状的主要炎性介质之一[4]。《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南（2022年版）》[5]推荐：LTRA为变应性鼻炎的一线用药。成人10 mg每晚睡前服用，推荐连续用药8～12周。

3.2 孟鲁司特钠超说明书用药

目前，我院呼吸科超适应证用药情况较为突出，主要针对COPD、支气管炎、咳嗽等病症。

3.2.1 COPD

COPD并非孟鲁司特钠适应证，但在实际临床中，将孟鲁司特钠用于治疗COPD较为普遍。目前有较多临床研究探索孟鲁司特钠用于COPD治疗，其理论依据为：在COPD气道炎症中，活化的中性粒细胞可生成过量的IL-8和白三烯B4等炎症产物，进一步趋化中性粒细胞、T淋巴细胞等进入炎症部位，扩大炎症反应[6]。COPD发病危险因素如吸烟、感染、过敏反应和缺氧又可增加白三烯的释放，因此，白三烯始终参与COPD的发生、发展过程。在一项随机、前瞻性、单盲和对照研究[7]中，117名COPD患者随机分成两组，观察组（n=58）接受异丙托溴铵、福莫特罗和孟鲁司特钠治疗，对照组（n=59）接受异丙托溴铵和福莫特罗治疗，评价孟鲁司特钠短期（1月）治疗对患者动脉血气、肺功能和圣乔治生活质量评分的影响。结果：观察组用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1和动脉血氧分压（PaO2）均高于对照组（P＜0.05），而圣乔治生活质量评分低于对照组（P＜0.05）。该研究建议在COPD治疗的常规方案中可加入LTRA。另一项回顾性研究[8]评价了孟鲁司特钠长期治疗对中重度COPD患者的影响，该研究纳入20名中重度COPD患者，平均接受孟鲁司特钠治疗（23.6±7.3）月，患者主诉呼吸急促、咳痰喘鸣和夜间症状明显改善（P＜0.05），口服糖皮质激素和ICS、吸入支气管扩张剂、补充氧气的使用显著减少（P＜0.05）。此外，COPD急性加重期的急诊就诊次数、住院次数和住院时间均显着减少（P＜0.05），且未观察到明显不良反应，因此长期服用孟鲁司特钠可有助于控制中重度COPD。但是，目前也有更多证据尚不支持孟鲁司特钠对于COPD的疗效。2015年的一项包含了7项临床研究、共纳入342名患者的回顾性研究[9]分析了LTRA用于治疗COPD的疗效。结果发现，LTRA虽然可以减少患者呼吸困难次数和痰液量，但是并不能改善患者FEV1或者FVC，同时也不能改善炎症标志物的水平。另一项meta分析[10]纳入了6项临床研究，共211例COPD患者，分析结果表明，LTRA并不能改善COPD患者FEV1、FVC、FEV1/FVC。亚组分析表明长期或短期使用LTRA也不能改善COPD患者的肺功能下降。2019年韩国一项回顾性队列研究[11]纳入2 269名中重度COPD患者，其中有139名患者长期使用孟鲁司特钠治疗。该研究结果是使用孟鲁司特钠与未使用孟鲁司特钠的COPD患者相比，两组在急性加重、住院率和医疗费用并无明显差异，不建议在COPD的常规治疗中加入孟鲁司特钠。

由于目前孟鲁司特钠对于COPD的疗效还不很明确，COPD诊治指南（2021年版）[12]中也未推荐孟鲁司特钠用于COPD的治疗，因此，还需要更多大规模的随机对照试验的进一步评估。

3.2.2 支气管炎

支气管炎是由多种因素引起的气管/支气管黏膜的炎症[13]。根据《急性气管-支气管炎基层诊疗指南（2018年）》[14]，支气管炎急性发作时，以镇咳、祛痰、解痉抗过敏和抗感染治疗，未推荐LTRA。目前认为，白三烯可以引起支气管壁的血管通透性增加、黏膜水肿、气道分泌物增加，还可通过迷走神经反射和促进局部炎性递质释放致气道平滑肌痉挛和气道高反应性[15]，LTRA可能对支气管炎有效。但目前LTRA主要报道用于儿童支气管炎的治疗。伍卓坚等[16]采用孟鲁司特钠治疗急性喘息性支气管炎患儿，结果发现可促进临床症状缓解，改善炎性反应，减少喘息再发。一项系统荟萃分析[17]结果表明，孟鲁司特可以降低毛细支气管炎后喘息的频率，而不会引起明显的不良反应。目前，LTRA用于成人支气管炎治疗的研究较少。赵本玉等[18]对成人慢性支气管炎患者在常规治疗的基础上加用孟鲁司特钠治疗，随访6个月，患者咳、痰、喘症状好转时间短于对照组，住院时间更短，复发次数更少。尽管如此，对于LTRA用于成人支气管炎的疗效还需更多的研究证实。

3.2.3 咳嗽

孟鲁司特钠用于咳嗽的治疗较为普遍，包括变应性咳嗽，其他多用于感染相关咳嗽，如社区获得性肺炎、上呼吸道感染、扁桃体炎等。根据《咳嗽的诊断和治疗指南（2021版）》[19]，LTRA对于变应性鼻炎和咳嗽变异型哮喘引起的咳嗽可能有效，对于其他原因导致的咳嗽，未推荐使用LTRA。一项系统性回顾性评价[20]共纳入了14项临床研究共1 372患者，结果表明孟鲁司特钠可缩短感染后咳嗽缓解时间、提高临床显效率、降低咳嗽频率和严重程度。但是该系统性评价纳入的研究在方法学存在缺陷，导致证据质量不高，因此尚不能确定孟鲁司特钠对于感染后咳嗽的治疗效果，在《咳嗽的诊断和治疗指南（2021版）》不建议使用孟鲁司特钠治疗感染后咳嗽（中等质量，弱推荐）。

3.3 孟鲁司特钠超说明书用药原因、安全性以及应对措施

临床超说明书用药主要原因是临床对于孟鲁司特钠的药理作用和适应证不明确，习惯把孟鲁司特钠作为抗过敏药，当考虑患者存在过敏时，就会处方开具。对于慢性气道疾病患者经常是长期开具，其安全性需要关注。

孟鲁司特钠耐受性好，但近年来，随着孟鲁司特钠临床上的广泛应用，其药品不良反应的个案报道也逐渐增多，尤以精神系统不良反应较为多见。2020年3月4日，FDA发布黑框警告：孟鲁司特钠可诱发严重神经精神不良事件，建议限制其用于过敏性鼻炎的治疗。加拿大卫生部自孟鲁司特钠上市至2009年1月期间收到了42例有关孟鲁司特钠引起抑郁、敌意行为、精神病自杀或自残行为等疑似不良反应的报告。除此自外，孟鲁司特钠还可引起血液系统疾病，日本厚生省已在2015年2月17日警示孟鲁司特钠的血小板减少症风险，建议在临床显著性不良反应中添加可发生血小板减少症。鉴于长期服用孟鲁司特钠可能造成容易忽视的神经系统和血液系统不良反应，因此，对于无适应证的患者，应谨慎使用。

针对孟鲁司特钠超适应证用药循证证据不足，药剂科接下来将通过医嘱点评、病区用药分析等，促进合理用药；还可采取信息化手段，在处方前置审方系统中进行适应证管理，对于无相关适应证诊断的处方会进行拦截，结合多种手段，促进合理用药。