HMGB1、cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP对脓毒症心肌损伤的诊断价值

颜培夏，王媛媛

(蚌埠医学院附属连云港市第二人民医院急诊科，江苏连云港 222006)

脓毒症是感染引起的全身炎性反应综合征，不积极控制体内炎性反应可引起机体内环境失衡，导致多器官功能障碍、休克甚至死亡[1]。心脏是脓毒症易受累器官之一，如果脓毒症患者合并心肌损伤则病情加重，死亡率升高[2]。积极预防脓毒症心肌损伤的发生对抑制脓毒症的病情进展、提高患者存活率有积极意义。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是人体早期、晚期重要的促炎细胞因子，是炎症级联反应的启动者，与脓毒症患者的病情严重程度和不良预后相关[3]。研究发现，HMGB1作为炎性反应启动子参与脓毒症的发病和进展，与脓毒症患者临床结局有关[4]，但HMGB1是否参与脓毒症并发心肌损伤尚不清楚。高迁移率族蛋白B1是一种高度保守的核蛋白，广泛分布于淋巴组织、脑、肝、心、脾、肾等组织中，HMGB1参与了脓毒症局部器官功能损伤的过程[5-6]。脓毒症大鼠血液HMGB1表达明显升高，可通过增加血管紧张素Ⅱ的水平，激活HMGB1受体，促进脓毒症大鼠的炎症和心肌损伤[7]。目前少有关于HMGB1参与临床脓毒症心肌损伤的报道。关于脓毒症心肌损伤标志物的研究是当前研究的热点，目前已知的有意义的指标有：心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、氨基末端脑钠尿肽前体(NT-proBNP)。脓毒症心肌损伤患者血cTnⅠ升高，可以反映心肌细胞损伤的严重程度，其升高的幅度可以反映心肌细胞损伤的严重程度[8]。CK-MB在心肌细胞中广泛存在，心肌以外的组织CK-MB含量极少，心肌缺血时心肌细胞严重损伤，增加CK-MB的释放量，临床上对患者进行CK-MB检测可以判定心肌损伤程度[9]。NT-proBNP是心脏疾病的一个准确指标，在脓毒症的发生、发展过程中也具有重要的作用。有研究发现，脓毒症心肌损伤患者的血浆NT-proBNP水平明显升高，其为脓毒症患者发生心肌损伤的影响因素[10]。临床中缺乏早期诊断脓毒症心肌损伤的确切指标，心脏彩超的检测不能提供连续变化的数据，为动态评估患者病情，指导脓毒症心肌损伤患者的临床治疗和病情评估，寻找一些简便、快捷的检测指标，改善脓毒症患者的预后，显得尤为重要。因此，在已有关于脓毒症标志物研究的基础上，本研究探讨血清HMGB1在脓毒症心肌损伤中的表达，分析其对脓毒症患者并发心肌损伤的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月至2021年11月本院急诊科住院的60例脓毒症患者为研究对象。纳入标准：(1)符合2016年美国重症医学会与欧洲重症医学会联合发布的脓毒症3.0定义及诊断标准；(2)心肌损伤判定标准为心脏彩超检查左心室射血分数(LVEF)下降(<50%)。排除标准：心脏手术后(包括冠状动脉旁路移植术、瓣膜置换术、先天性心脏病外科手术)、心肺复苏术后、急性冠状动脉综合征、慢性肾衰竭、慢性心力衰竭。60例患者中男34例，女26例，年龄34～88岁，根据是否发生心肌损伤分为心肌损伤组(27例)和非心肌损伤组(33例)。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

全部患者在确诊脓毒症当天采集空腹静脉血3 mL，取血后离心分离血清，置于冷冻箱内储存备用。采用ELISA法检测HMGB-1、cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP。对所有患者进行随访，记录患者28 d转归。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

非心肌损伤组死亡率低于心肌损伤组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP水平比较

心肌损伤组HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP水平均明显高于非心肌损伤组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组HMGB-1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP水平比较

2.3 血清HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP对脓毒症心肌损伤的诊断价值分析和ROC曲线

四者联合检测的曲线下面积(AUC)大于HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP单独检测的AUC，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3、图1。

图1 血清HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP检测脓毒症心肌损伤的ROC曲线

表3 血清HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP对脓毒症心肌损伤的诊断价值分析

3 讨 论

脓毒症病程中过度的炎性反应会导致多器官功能障碍甚至多器官衰竭[11]，心脏是脓毒症最易受损的器官之一，脓毒症心肌损伤是可逆性心功能不全，但延误治疗可进一步加重器官的衰竭，大大增加死亡率，早期诊断及治疗尤为重要。虽然脓毒症的治疗措施越来越多，包括广谱抗菌药物、呼吸机维持机械通气、肾脏替代治疗、体外膜肺氧合等多种器官功能支持手段的应用，但其死亡率仍居高不下，其中脓毒症诱导的心肌损伤使重症监护病房住院患者死亡率明显升高[12]。脓毒症患者早期就存在心肌损伤，表现为心肌收缩力下降、心排血量降低，患者也可出现左心室舒张功能不全和右心功能不全，导致低血压、心力衰竭和心律失常，在脓毒症的并发的器官损伤中，心肌损伤是脓毒症患者最常见的并发症和主要死亡原因之一[13-15]。

HMGB1是一种DNA结合蛋白，在多数组织细胞核中都有表达，在细胞内通过与DNA结合发挥调节基因转录、稳定细胞结构的功能。HMGB1通过活化主动分泌或坏死细胞被动释放形式从细胞核中进入外周血循环，发挥激活炎性反应、趋化、调节免疫应答、代谢等多种功能，活化的HMGB1具有较强致炎性，参与心血管疾病的病理生理过程[16]。有研究显示，HMGB1通过引起炎性反应中的血管重构，参与急性冠状动脉综合征的发生，一定程度上可以反映疾病的严重程度[17]。脓毒症心肌损伤患者血清HMGB1水平明显高于健康人群，且发生心血管事件的脓毒症患者HMGB1水平表达较高，与脓毒症心肌损伤的发病关系密切，考虑是因为HMGB1是真核生物细胞内的非组蛋白，发生心肌损伤时，通过与细胞膜受体结合，促进炎性介质的释放，通过正反馈作用刺激HMGB1的分泌，进一步增强炎性反应[18]。本研究结果显示，脓毒症心肌损伤组血清HMGB1水平明显高于非心肌损伤组，对脓毒症心肌损伤诊断有良好的预测价值，诊断脓毒症心肌损伤的AUC为0.761，灵敏度为81.5%，特异度为70.3%，HMGB1对脓毒症心肌损伤有较高灵敏度，可以预测脓毒症心肌损伤的发生。

本研究中cTnⅠ诊断脓毒症心肌损伤的AUC为0.736，CK-MB诊断脓毒症心肌损伤AUC为0.711。cTnⅠ和CK-MB被认为是诊断急性冠状动脉综合征常用的心肌损伤标志物，CK-MB在心肌受损后3～4 h升高，可判断早期的心肌损伤。cTnⅠ是一种横纹肌上的结构蛋白，调节横纹肌和心肌收缩，比CK-MB具有更高的灵敏度和特异度，其水平升高是心肌组织损伤的早期重要诊断依据[19]。有研究显示，cTnⅠ和CK-MB可作为反映脓毒症患者伴有心肌损伤的标志物，脓毒症患者早期cTnⅠ水平与脓毒症心肌病患者的预后密切相关[20]。

本研究根据ROC曲线分析结果来看，血NT-proBNP诊断脓毒症心肌损伤AUC为0.810，灵敏度和特异度分别为70.4%、87.9%。脑钠尿肽(BNP)是一种心室肌细胞合成的神经多肽，是1988年在猪脑组织中分离出来的神经内分泌激素，在正常生理条件下，心室肌压力与心室内容量负荷会导致心肌细胞受到一定程度的牵拉，心肌细胞能够分泌出有益于机体的少量BNP[21]。NT-proBNP是BNP的前体，半衰期比BNP长，在体外相对稳定；有研究发现其水平升高与心功能不全有良好的相关性[22]，NT-proBNP主要生理功能包括排钠和利尿，对交感神经轴、肾上腺素轴有明显的抑制功能，能够对循环血量进行调节，也可在疾病引起心肌功能受损时降低循环压力来实现对心脏的保护，控制心肌异常代谢，达到较好地抑制心力衰竭效果。有研究者认为，NT-proBNP可作为评估心脏功能的金标准[23]。进一步统计分析得出四者联合诊断脓毒症心肌损伤的AUC为0.944，大于单独检测的AUC。

综上所述，外周血HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP检测有助于明确脓毒症患者是否存在心肌损伤，联合检测对于脓毒症心肌损伤诊断价值更高。但本研究病例数偏少，还需要更大样本量来证实脓毒症心肌损伤最佳的生物标志物及更多的临床用途。