基于FAERS数据库的吡非尼酮不良事件信号挖掘

吴柳清，李 宽

0 引言

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IFP)是一种以慢性进行性肺纤维化为特征的间质性肺部疾病，发病机制复杂，治疗手段有限，该病发病率介于(0.22/10万～8.8/10万)人/年，在全球呈增长趋势[1]，预后较差，确诊后平均生存期为3～5年[2]。吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗纤维化、抗炎及抗氧化作用，是全球首个获批用于治疗IFP的药物[3]。该药于2008年10月16日首先在日本获批上市，用于IFP的治疗，2013年12月底在中国批准上市，目前已在多个国家和地区获准上市，在全球范围内广泛使用。

药品说明书及文献多集中报道吡非尼酮在消化系统、皮肤软组织系统等的药物不良反应(Adverse drug reaction，ADR)[4-8]，但研究观测周期短，样本量少，一些迟发的、罕见的ADR未能及时被发现。随着该药物在全球范围内应用越来越广泛，其上市后的安全性分析与监测显得尤为重要。有研究发现，吡非尼酮预防肺纤维化作用对COVID-19重症及危重症患者的长期预后产生积极影响[9]。为此，本研究拟基于美国 FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)，对吡非尼酮进行药品不良事件(Adverse drug event，ADE)信号挖掘，以期为临床安全使用吡非尼酮提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究数据来源于FAERS数据库，利用标准化的开放工具—OpenVigil 2.1(http://openvigil.sourceforge.net/)直接提取 Open-FDA 数据库中的ADE报告信息，提取数据高效准确。FAERS数据库由FDA建立，支持上市后药物和治疗性生物制品的安全监测计划[10]。其数据量大且对公众免费，是一个组织良好的自发报告数据库，其不良事件的原始数据经过FDA公众健康项目(Open-FDA)形成结构化报告信息，方便研究者对药物上市后安全信息进行挖掘利用[11]。

1.2 数据提取与处理 本研究限定搜索时间范围为自FAERS建库至2021年9月，检索药物通用名称“pirfenidone”和商品名称“esbriet”。从OpenVigil 2.1中提取原始数据时，以个案安全报告(Individual safety reports,ISR)进行计数，即一个ISR编码则为1例ADE报告。

1.3 信号挖掘方法 本次研究信号挖掘方法主要采用比例失衡分析法(Disproportionality analyses，DPA)中的报告优势比(Reporting odds ratio，ROR)、比例报告比(Proportional reporting ratio，PRR)。这两种频率法具有简单、易理解的优点[12]，比例失衡法四格表及相关信号检测算法[13]见表1。

表1 比例失衡测量法四格表

本研究结合OpenVigil 2.1 网站提供的信息，采用ROR法和PRR法对吡非尼酮的ADE信号进行挖掘，并将ADE报告例数≥3例、ROR及PRR≥2、ROR及PRR的95%置信区间(CI)下限均>1、χ2>3.841作为有效信号生成的判定条件，满足以上条件则提示药物与目标ADE具有统计学关联[13]。采用 Microsoft excel 2016软件进行数据清洗、PT映射及统计分析。

ROR=(DE/De)/(dE/de)；

PRR=(DE/D)/(dE/d)；

1.4 数据分析 按照国际医学用语词典(MedDRA 24.1)的首选术语 (Preferred term，PT)对生成的吡非尼酮ADE有效信号进行系统器官分类(System organ classification，SOC)整理。查找目标信号对应报告，统计患者用药信息，包括性别、年龄、ADE上报国家、严重不良事件等。并根据 SOC 的分布情况进行归纳整理、分析。

2 结果

2.1 纳入ADE的基本情况 通过OpenVigil 2.1共提取得到吡非尼酮相关的ADE报告23 442例。男性(14 118例，60.23%)多于女性(8 151例，34.77%)；年龄主要分布于41～65岁(1 457例，6.22%)和65岁以上(6 646例，28.35%)；上报国家以美国(20 140 例，85.91%)最多；主要适应证为特发性肺纤维化(17 619例，75.16%)；严重ADE报告以死亡(3 844例，16.40%)、住院或住院时间延长(3 300例，14.08%)为主。见表2。

表2 纳入吡非尼酮ADE报告的基本情况(n=23 442)

2.2 ADE信号分析情况

2.2.1 系统器官分类情况分布 从纳入的23 442例ADE报告中，共挖掘到258个有效信号，40 105个独立的PT事件。将258个信号映射到25个SOC，为排除混杂因素，得到较强信号值报告。将ADE 频数>50或ROR>10的有效信号按照SOC分类整理，并与说明书进行对照，结果如表3，分布于18个SOC，105个有效信号，共得到36 019个独立PT事件。其中挖掘到说明书常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、光敏性反应及肝功能检查值升高。说明书未提及的41个信号有死亡、感到寒冷、劳力性呼吸困难、咯血等不良反应。

表3 信号涉及的系统器官分类

2.2.2 报告数排序前20的ADE情况分布 吡非尼酮ADE报告数排序前20位的PT分布见表4。除死亡外，其余均为说明书提及的不良反应。

表4 美国FAERS数据库中报告数居前20位的吡非尼酮药品不良事件(ADE)报告的首选术语

3 讨论

3.1 说明书已收录的ADR 对二次筛选的105个ADE信号进行分析，研究得到吡非尼酮说明书最常见的恶心、疲乏、食欲减退、腹泻、头晕、皮疹、体重降低等不良反应，与文献报道的ADR基本一致[5-6]，显示本研究的可靠性。吡非尼酮国内外说明书提及胃肠道反应是造成吡非尼酮停药或减量的一个重要因素，因此，说明书及文献建议应饭后服用吡非尼酮，缓慢增加剂量，一次服用2或3粒时，可分开半小时服用[6]。国内外文献均报道了吡非尼酮因肝功能损害致死事件[5,14]，应引起足够重视，肝功能损害可能只出现胃肠道反应体征，必须定期监测肝功能指标，并及时根据肝酶指标调整用药，严重肝功能损害者禁用。吡非尼酮的光敏反应符合光毒性特点，与文献报道一致[4-8]。与尼达尼布上市后不良反应相比，吡非尼酮的光敏反应更常见[15]。强调服用吡非尼酮患者应注意减少紫外线暴露(包括穿长袖衣衫、涂防晒霜)，还应减少人工光源暴露，避免同时使用有光敏性的药物。已出现光敏反应的患者可酌情减量或停药。

3.2 严重ADE事件 死亡事件的报告数最多，在年龄方面以65岁以上患者居多(1 771例，46.07%)，在性别分布上男性占比更高(2 774例，72.16%)。吡非尼酮适应证主要为肺部疾病：特发性肺纤维化、肺纤维化及间质性肺病。由于IPF患者的中位生存时间大约是诊断后的3～5年，且疾病的病程是不可预测和高度可变的[16]，因此研究者认为，挖掘到的死亡事件多数与用药人群的原有疾病有关，是否与用药相关还需后续临床试验进行验证。多项临床试验的荟萃分析提示，使用吡非尼酮的IPF患者无进展生存期延长、急性加重发生率降低[8-9]。因此，吡非尼酮仍是轻中度IPF患者的一线治疗选择。

3.3 新发现的疑似信号 本次数据挖掘发现说明书未提及的信号共41个，其中18个信号与呼吸系统症状及肺功能检查有关。在这些信号中，劳力性呼吸困难、肺纤维化、痰量增多及气胸等与部分肺纤维化患者出现了症状重叠。血氧饱和度降低、一氧化碳弥散量减少、用力肺活量降低、耗氧量升高、步行距离试验异常等均表现为较强的信号值。由于特发性肺纤维化疾病特征为进行性细胞外基质积聚导致的呼吸功能不全，患者可出现呼吸短促、干咳和运动受限等症状，且持续恶化，这些检查指标均与IPF的疗效相关[17]。这些不良反应信号提示，尽管抗纤维化药物可以延缓IPF患者肺功能下降，但仍然无法完全阻止疾病进展[18]。建议应定期监测患者各项相关检查指标，若患者肺部情况好转却出现呼吸道症状加重，且呼吸道症状随药物服用呈时间相关性及非持续性，则可以判别为药物不良反应，并根据不良反应能否耐受来调整药物的使用，甚至可停止药物的使用。

眼部不良事件(结膜变色、眼睑囊肿及睑外翻)为本研究挖掘的信号较强的非预期信号，说明书及文献均未提及，服用吡非尼酮期间应注意眼部是否出现不适，排查是否为药物不良反应。对于挖掘到的肿瘤相关不良事件(胸膜肿瘤、恶性泌尿系统肿瘤、食管肿瘤及小细胞肺癌)可能与用药人群的原发疾病相关，尚需更多的临床研究进行验证。

3.4 研究局限性 本研究存在以下不足：①FAERS数据库的数据来自不同群体的自发上报，存在报告质量、报告完整性的偏倚，且用药人群存在地区差异，亚洲地区数据量不足；②挖掘ADE信号主要集中在老年男性，一方面与IFP发病人群相关，另一方面也可能是老年人更容易出现不良反应；未来还应关注如孕妇、哺乳期患者及儿童等特殊人群；③IFP的生存年限较短，不能完全区分死亡及肺部相关ADE是否与疾病本身相关；④比例失衡法所挖掘信号仅表示药品与不良事件之间的统计学关联，对于评价结果需进一步通过适当的因果分析方法、大样本临床试验及真实世界中出现的ADE案例结合挖掘数据来共同验证[19]。

4 结论

本研究通过FAERS数据库对不良事件信号进行挖掘，为吡非尼酮上市后安全应用提供了客观依据，本研究结果不仅对说明书中不良反应(胃肠道系统、皮肤及皮下组织类疾病等)进行验证，还进一步挖掘到多个新的潜在的不良反应信号，如眼器官疾病、呼吸系统疾病等，为后续吡非尼酮的安全性研究及药学监护提供了新的方向和初步证据。IPF患者5年生存率较低，服用吡非尼酮期间可定期监测新出现的不适症状、体征及肝、肺功能指标变化，以提高用药安全性与依从性。