定坤丹联合促性腺激素释放激素激动剂辅助治疗腹腔镜术后卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者的应用效果※

何芝兰，黎译励，王彩芳，张红花

（广东省东莞广济医院，广东 东莞 523701）

子宫内膜异位症是常见的妇科疾病。卵巢子宫内膜异位囊肿是其主要类型之一，可引起患者不孕，临床表现为痛经、慢性盆腔痛、性交不适、经量增多、经期延长、腹痛、腹泻、便秘等，严重影响患者的身心健康[1]。近年来，卵巢子宫内膜异位囊肿的发病率呈明显上升趋势，患病人群日趋年轻化。对于有生育要求的卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者，解决生育问题是首要的治疗目标。目前，临床治疗该病的方案多样，因患者病情和生育需求而不同。腹腔镜下手术治疗具有微创的特点，可避免腹腔内脏器长时间暴露，减少对组织的刺激和损伤，但需配合药物干预，以促进患者术后康复[2]。促性腺激素释放激素激动剂（G nRH-a）通过耗竭GnRH受体，以脉冲式释放的形式刺激垂体前叶细胞合成促卵泡刺激素和促黄体生成素，可使垂体分泌的促性腺激素减少，以控制异位内膜病灶的发展[3]。定坤丹具有交通心肾、调理阴阳、滋阴清热、安神除烦等功效，可通过促进细胞凋亡抑制异位内膜生长[4-5]。本研究观察定坤丹联合GnRH-a辅助治疗腹腔镜术后卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年4月东莞广济医院妇产科收治的腹腔镜术后卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者94例，根据随机信封抽签原则分为联合组与对照组，每组47例。联合组年龄（34.41±2.24）岁；体质量（54.22±5.29）kg；不孕年限（3.29±0.24）年；收缩 压（124.62±13.27）mm Hg（1 mm Hg≈ 0.133 kPa），舒张压（78.24±3.28）mm Hg；心率（85.36±4.11）次/分；分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期15例。对照组年龄（34.72±1.48）岁；体质量（54.12±5.31）kg；不孕年限（3.33±0.14）年；收缩压（124.98±17.81）mm Hg，舒张压（78.98±4.14）mm Hg；心率（85.76±4.16）次/分；分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期16例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经东莞广济医院医学伦理委员会批准（审核日期2020年2月28日）。

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准。参考《子宫内膜异位症的诊治指南》制定：盆腔疼痛、月经异常、不孕、盆腔结节或包块等；影像学检查显示无回声区内有密集光点；病理检查显示病灶中可见子宫内膜腺体和间质，伴有炎性反应及纤维化[6]。②中医诊断标准。参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]、《中医临床诊疗术语：证候部分》[8]、《中医妇科学》[9]、《中医病证诊断疗效标准》[10]中血瘀证、癥瘕、不孕等疾病的诊断标准及证候分类标准制定。病史：经期、产后感受外邪，或长期情志不舒。主要症状：盆腔囊性包块，或胀，或满，或痛。妇科检查：触及子宫旁有囊性包块，按之柔软。

1.3 纳入标准 卵巢子宫内膜异位囊肿直径≥4 cm，分期为Ⅲ～Ⅳ期；符合上述诊断标准；正常性生活≥12个月，未避孕而未孕，配偶精液常规检查正常；年龄20～45岁；已婚，有自然生育要求；参与研究前规律治疗≥3个月无改善；影像学检查显示至少一侧输卵管通畅；患者签署知情同意书。

1.4 排除标准 肿瘤患者；对本研究所用药物过敏者；严重遗传性疾病、躯体疾病或精神心理疾病者；有心、肝、肾等重要器官疾病者；正在服用其他药物治疗的患者。

2 治疗方法

所有患者均进行腹腔镜手术治疗，患者取头低臀高位，采用气管插管进行全身麻醉，建立三孔气腹，保持二氧化碳气腹压12～15 mm Hg，实施卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术，剥离包膜直至将囊肿完全分离，最后对卵巢进行缝合，术后进行常规护理。

2.1 对照组 于腹腔镜术后第3日（术后快速病理组织结果回报后）皮下注射注射用醋酸曲普瑞林（益普生法国生物技术公司，批准文号H20090274，3.75 mg/支），28 d注射1次，每次3.75 mg。共注射6次。

2.2 联合组 在对照组基础上采用定坤丹（山西广誉远国药有限公司，国药准字Z20059003，7 g/瓶）口服治疗，每次7 g，每日两次。28 d为1个疗程，治疗6个疗程。月经期间停服。

3 疗效观察

3.1 观察指标及疗效评定标准 ①临床疗效。治愈：痛经、不规则腹痛、性交痛、月经紊乱等症状均消失；有效：症状有所改善；无效：症状未改善或病情加重。总有效率＝（治愈例数＋有效例数）/总例数×100%。②记录两组患者手术时间、术中出血量、术后最高体温及术后住院时间。③治疗前后抽取两组患者的空腹静脉血2～3 m L，分离血清后采用酶联免疫吸附试验检测患者血清促卵泡刺激素、雌二醇水平。④治疗后随访1年，统计两组患者术后6个月与术后12个月的妊娠情况。妊娠判定标准：血人绒毛膜促性腺激素升高，且经早期彩超查见妊娠囊、胚芽及原始心管搏动。

3.2 统计学方法 采用SPSS 19.00统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 结果

（1）临床疗效比较 联合组总有效率为97.9%（46/47），高于对照组的85.1% （40/47），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者临床疗效比较

（2）围手术指标比较 所有患者顺利完成手术。两组患者手术时间、术中出血量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。联合组术后最高体温低于对照组，术后住院时间短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者围手术指标比较（±s）

表2 两组卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者围手术指标比较（±s）

注：与对照组比较，▲P＜0.05。

术后住院时间（d ）联合组 47 84.23±3.22 61.21±5.78 36.64±3.20▲ 6.15±0.42▲对照组 47 83.36±4.00 61.16±5.96 37.48±3.98 8.18±0.50组别 例数 手术时间（m in）术中出血量（m L）术后最高体温（℃）

（3）性激素水平比较 治疗前，两组患者促卵泡刺激素、雌二醇水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者促卵泡刺激素、雌二醇水平均较治疗前降低（P＜0.05），且联合组均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者治疗前后性激素水平比较（±s）

表3 两组卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者治疗前后性激素水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 例数 时间 促卵泡刺激素（m IU/m L） 雌二醇（pg/m L）联合组 47 治疗前 7.43±1.23 59.75±18.57治疗后 5.92±0.56△▲ 19.87±5.57 △▲对照组 47 治疗前 7.45±0.57 57.56±16.24治疗后 6.54±0.57△ 23.06±5.51 △

（4）妊娠率比较 术后随访6、12个月，联合组妊娠率高于对照组，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者妊娠率比较[例（%）]

4 讨论

目前，卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕的发病机制尚未阐明，但与月经期剧烈运动导致经血逆流、性激素分泌失调、免疫调节异常、炎性反应等存在一定的关联[11]。该病最主要的临床症状是痛经，多数患者因继发性进行性加重的痛经为主诉就诊。腹腔镜手术为卵巢子宫内膜异位囊肿的主要治疗方法，该方法是在相对封闭的腹腔内使用器械进行手术，能够清除异位灶，松解盆腔粘连，恢复盆腹腔解剖结构，改善患者的妊娠结局。GnRH-a具有抗孕/雌激素和抗性腺效应的功能，可调节垂体功能，从而降低体内雌激素水平，促使子宫内膜囊肿萎缩[12]。卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕为激素依赖性疾病，GnRH-a与GnRH受体结合后，不仅能有效抑制卵巢分泌性激素，还能为患者创造良好的受孕内环境，激活辅助性T淋巴细胞的有丝分裂活性与增殖，提高患者的机体免疫力，但使用GnRH-a的患者会因雌激素水平的降低而产生潮热、盗汗、情绪烦躁、骨质丢失等不良反应[12-13]。曲普瑞林是一种合成的GnRH-a，常用于辅助治疗子宫内膜异位症术后。

卵巢子宫内膜异位囊肿属于中医“血瘀证”范畴。中医认为，该病的主要病机是肾阳亏虚、肝郁肾虚阻碍肾阴的生化和滋长，气血运化无力，肝郁又导致气血运行受阻，使子宫内膜发育不良，难以成孕。定坤丹中，人参、熟地黄益气养血；白术、茯苓健脾渗湿，助人参益气补脾；当归、白芍养血和营，助熟地黄滋养心肝；川芎活血行气，使熟地黄、当归、白芍补而不滞；阿胶滋阴补血；柴胡、当归、白芍养血平肝调经；红参、西红花、鹿茸、三七、阿胶、鹿角霜等补气益肾，温精壮阳，行气活血化瘀；甘草益气和中，调和诸药。药理学研究表明，定坤丹可增加卵巢、子宫血流量，对子宫起到兴奋作用，提高卵巢受体功能，还可提高子宫孕激素受体含量，改善盆腔微循环，治疗子宫内膜异位症引起的体虚、不孕、月经不调、痛经等疗效明显[14-15]。

本研究结果显示，联合组总有效率高于对照组（P＜0.05），术后最高体温低于对照组、术后住院时间短于对照组（P＜0.05），表明定坤丹联合GnRH-a能改善腹腔镜术后卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕患者临床症状，提高治疗效果。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清促卵泡刺激素、雌二醇水平均较治疗前降低（P＜0.05），且联合组均低于对照组（P＜0.05），说明定坤丹可抑制垂体分泌促卵泡刺激素，促进排卵和卵巢发育，显著降低机体血清雌激素水平，恢复不孕患者的内分泌水平，从而改善卵巢功能。联合组术后6个月与12个月的妊娠率均高于对照组。定坤丹可能通过抑制异位内膜生长，修复受损的卵巢组织，调节单胺类神经递质，提高临床妊娠率[16-17]。本研究两组患者术后6个月及12个月的妊娠率组间比较无统计学差异，可能与样本量较少有关。

综上，定坤丹联合GnRH-a辅助治疗腹腔镜术后卵巢子宫内膜异位囊肿所致不孕，能有效改善患者的临床症状，抑制血清性激素分泌，提高近期疗效与随访妊娠率。本研究存在一定不足，如样本量较少，可能导致结果存在偏倚，也未分析作用机制。后续研究应扩大样本量，论证此方法确切疗效及安全性，寻找出更合理的用药时间和剂量。