鸦胆子油乳联合索拉非尼+TACE治疗中晚期原发性肝癌的效果及对血清VEGF、bFGF与生存预后的影响*

殷俊翔 黄金龙 朱小华 龚帅昌 皮志恢 刘辉 周龙飞

我国是原发性肝癌的高发国家，约占了全球原发性肝癌患者的一半，原发性肝癌主要临床表现为消瘦、恶心、发热、腹胀等。肝切除术是临床上常选用的治疗方式，但是对于中晚期肝癌患者来说，其往往已不能采取手术治疗[1]。经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是通过导管注入栓塞剂使特定血管栓塞，从而阻断肿瘤供血，达到促使肿瘤组织坏死的目的，目前已成为中晚期肝癌治疗的主要手段[2-3]。索拉非尼是一种新型靶向性抗肿瘤药物，能够有效抑制肿瘤生长，延长患者生存时间，促进其预后恢复[4]。鸦胆子油乳是中药鸦胆子的脂肪乳类提取物，能够进入肿瘤细胞内部，抑制其DNA 合成，促使其坏死和凋亡，是我国首先使用的抗肿瘤药物。且鸦胆子油乳具有一定的靶向性，毒副作用小，目前被广泛运用于各种恶性肿瘤的辅助治疗中，且获得显著的临床疗效[5-6]。但目前临床上较少有关于这几种治疗方案联合运用于肝癌患者的报道，基于此，江西省人民医院将鸦胆子油乳联合索拉非尼+TACE运用于中晚期原发性肝癌患者的治疗中，并观察其对患者血清血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及生存预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年1 月-2019 年12 月江西省人民医院收治的88 例中晚期原发性肝癌患者的临床资料。纳入标准：（1）符合文献[7]《原发性肝癌诊疗规范》中相关诊断标准，结合影像学检查结果确诊为原发性肝癌；（2）无法行肝切除术；（3）根据文献[8]中美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤分期标准，肿瘤分期为Ⅲ、Ⅳ期。排除标准：（1）合并其他部位恶性肿瘤；（2）近3 个月内进行过其他抗肿瘤治疗。脱落标准：（1）无法耐受本研究治疗方案；（2）随访期间失去联系。根据治疗方法的不同对患者进行分组，将采用TACE联合口服索拉非尼治疗的42 例患者纳入常规组，将在常规组的基础上加用鸦胆子油乳治疗的46 例患者纳入研究组。

1.2 方法 所有患者均采用TACE 治疗，使用Seldinger 技术行肝动脉灌注，使用动脉造影明确肿瘤位置大小等基本情况。常规组通过导管注入化疗药物，表柔比星（生产厂家：山东新时代药业有限公司，批准文号：国药准字H20123260，规格：10 mg）50 mg/m2，5-氟尿嘧啶（生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020593，规 格：10 mL∶0.25 g）500 mg/m2，顺铂[生产厂家：齐鲁制药（海南）有限公司，批准文号：国药准字H20073652，规格：10 mg]40 mg/m2。最后注入表柔比星10 mg 与碘化油注射液（生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31021603，规格：10 mL）10 mL 组成的混悬液对血管进行栓塞。研究组通过导管注入与常规组相同方案的化疗药物与鸦胆子油乳（生产厂家：广州白云山明兴制药有限公司，批准文号：国药准字Z44021325，规格：10 mL）30 mL，最后也使用与常规组相同成分的悬浊液对血管进行栓塞。两组患者均每4 周行1 次TACE 治疗，术后均予以护肝、护胃等支持治疗，并于第1 次TACE 治疗后3 d 予以口服索拉非尼（生产厂家：Bayer A G，注册证号：国药准字HJ20160201，规格：0.2 g），400 mg/次，2 次/d。两组均连续治疗12 周后观察效果。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 疾病控制率（DCR）及客观有效率（ORR）于治疗后参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行评价，完全缓解（CR）：所有病灶均消失；部分缓解（PR）：与治疗前相比，病灶大小减少30% 以上；稳定（SD）：与治疗前相比，病灶大小减少低于30%且增大低于20%；疾病进展（PD）：与治疗前相比，病灶大小增大20%以上；以上指标均要维持4 周以上才能进行疗效判定[9]。DCR=[（CR+PR+SD）例数/总例数]×100%；ORR=[（CR+PR）例数/总例数]×100%。

1.3.2 血清血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平 分别于治疗前后抽取两组患者空腹静脉血，离心分离血清，使用酶联免疫吸附法（ELISA）测量VEGF、bFGF 水平。

1.3.3 生活质量 分别于治疗前后使用肝癌患者生活质量测定量表（QOL-LC）评估生活质量，该量表包括躯体功能（0～60 分）、心理功能（0～60 分）、社会功能（0～50 分）、症状/副作用（0～50 分）、患者自评（0～100 分）共5 个方面，共23 个条目，评分越高表示生活质量越好[10]。

1.3.4 中重度不良反应发生率 参照美国国家癌症研究所（NCI）通用毒性标准（CTC）4.0 对患者治疗期间不良反应进行评估，记录患者3、4 级不良反应发生情况[11]。

1.3.5 无进展生存期（PFS）与总生存期 随访6～24 个月，每个月进行一次随访，对患者进行影像学检查，统计随访期间患者进展及生存情况，PFS 为治疗方案开始至患者出现疾病进展或死亡的时间。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件对两组数据进行分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较无序资料应用χ2检验，有序资料应用秩和检验；使用Kaplan-Meier 法进行生存分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 常规组男23 例，女19 例；年龄28～72 岁，平均（50.65±8.32）岁；肿瘤最大直径：3.8～7.6 cm，平均（5.63±0.72）cm；肿瘤TNM 分期：Ⅲa 期9 例，Ⅲb 期21 例，Ⅳ期12 例。研究组男26 例，女20 例；年龄25～73 岁，平均（51.24±8.16）岁；肿瘤最大直径：3.6～7.8 cm，平均（5.71±0.68）cm；肿瘤TNM 分期：Ⅲa 期11 例，Ⅲb 期27 例，Ⅳ期8 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组DCR 及ORR 比较 治疗后研究组DCR、ORR 均高于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究组疗效优于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组DCR及ORR比较[例（%）]

2.3 两组血清VEGF、bFGF 水平比较 治疗前，两组血清VEGF、bFGF 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清VEGF、bFGF水平均较治疗前降低，且研究组均低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清VEGF、bFGF水平比较[pg/mL，（）]

表2 两组血清VEGF、bFGF水平比较[pg/mL，（）]

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组QOL-LC 评分比较 治疗前，两组各维度QOL-LC 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组各维度QOL-LC 评分较治疗前均上升，且研究组均高于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组QOL-LC评分比较[分，（）]

表3 两组QOL-LC评分比较[分，（）]

表3 （续）

2.5 两组中重度不良反应发生率比较 治疗期间，两组呕吐、白细胞下降、皮疹、血红蛋白下降、腹泻发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组中重度不良反应发生率比较[例（%）]

2.6 两组PFS 与总生存率比较 研究组无进展生存率、总生存率均高于常规组，差异均有统计学意义（log-rankχ2=5.045、4.494，P=0.025、0.034），见 图1和图2。

图1 两组PFS曲线

图2 两组总生存期曲线

3 讨论

TACE 能使抗肿瘤药物直接作用于病灶，并通过药物对肿瘤血管进行栓塞，从而促使病灶坏死，在中晚期原发性肝癌的治疗上已取得一定效果。但TACE 术后仍有相当比例的患者出现复发与转移，在延长患者生存期上效果并不理想[12]。

索拉非尼常与TACE 联合使用，对肿瘤细胞与血管都能起到抑制作用，已逐渐成为肝癌治疗的一线用药，但临床上出现索拉非尼耐药的患者数量正逐渐上升[13-14]。因此，寻找更加有效的治疗方案具有十分重要的意义。鸦胆子是一种具有杀虫截疟、清热止痢作用的中药，鸦胆子油乳是以石油醚为有机溶剂从鸦胆子中提取而来，主要成分为油酸、亚油酸，对肿瘤细胞亲和性较高，并且能对多个时期的肿瘤细胞起到抑制作用[15]。本研究中可见，治疗后研究组DCR、ORR 均高于常规组，随访期间研究组无进展生存率、总生存率均高于常规组，这说明鸦胆子油乳联合索拉非尼+TACE 治疗中晚期原发性肝癌患者能显著提升近远期疗效，改善患者预后情况。据相关报道显示，鸦胆子油乳中含有的油酸能抑制拓扑异构酶的活性，减少癌细胞DNA 链的断裂和结合，起到阻止癌细胞异常增生的作用，从而在恶性肿瘤患者的治疗中获得较好的临床效果[16]。但本研究中进展生存率、总生存率的统计可能存在混杂因素，如患者年龄、肿瘤分期、分级、营养状况等，且部分患者仍在随访中，故鸦胆子油乳对患者预后的影响仍需更严谨及延长随访期后进一步论证。

VEGF、bFGF 都能够诱导肿瘤血管的形成[17]，TACE 术后血清VEGF、bFGF 水平的升高是肝癌患者复发的常见原因。本研究中显示，治疗后两组血清VEGF、bFGF 水平均较治疗前降低，且研究组均低于常规组；治疗后两组各维度QOL-LC 评分较治疗前均上升，且研究组均高于常规组（P＜0.05）。这说明索拉非尼能有效降低患者TACE 术后血清VEGF、bFGF 水平，并提升其生活质量，且联合鸦胆子油乳效果更佳。索拉非尼不仅能抑制肿瘤细胞的生长，还抑制VEGF 靶点信号通路，减少肿瘤血管的形成，阻止肿瘤的发展[18]。而鸦胆子油乳能够通过抑制VEGF 中mRNA 的表达，从而降低血清VEGF 水平，与张燕北等[19]研究结果相符。鸦胆子油乳不仅能够有效抑制血管的生长，且毒副作用小，具有保护骨髓造血干细胞、提升白细胞水平的作用，并且在一定程度上能避免化疗作用对人体免疫系统的损害，提升患者身体素质，从而有效提升其生活质量[20]。另外本研究中还可见，治疗期间两组中重度不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明鸦胆子油乳联合索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌安全性良好，不会增加患者的不良反应。

综上所述，鸦胆子油乳联合索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌近远期效果显著，能有效延缓患者疾病进展，使其获得更高的生活质量，且安全性良好，不会增加患者中重度不良反应发生率，值得临床深入研究与进一步推广运用。