新型冠状病毒感染患者QT 间期延长及其不良预后的研究进展

王悦 陈舒宁 王德国

新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)的全球大流行[1],对合并慢性病患者和老年人的健康造成了严重威胁[2]。病毒除攻击呼吸系统外,还会损伤心血管系统,导致一系列异常心电图变化,有研究已在心肌组织中鉴定出病毒颗粒[3]。在COVID-19 大流行中常用药物包括具有免疫调节和抗炎特性的药物(如羟氯喹和阿奇霉素)和抗病毒药物(如洛匹那韦、利托那韦)[4]。羟氯喹和阿奇霉素对心肌组织均有一定的损伤,可能会导致心电图QT 间期延长,并增加严重心律失常如尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,TdP)的发生风险[5]。本文对导致COVID-19 患者QT 间期延长的药物和炎症、年龄等因素及其对预后的影响进行综述,为临床医生优化COVID-19 患者的治疗方案提供参考。

1 不同药物对COVID-19 患者QT 间期的影响

1.1 羟氯喹单用或联用阿奇霉素对QT 间期的影响

羟氯喹是一种抗疟疾药物,主要用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。在COVID-19 大流行的早期,羟氯喹或阿奇霉素因其抗病毒和抗炎特性被认为是潜在有效的治疗药物[6]。羟氯喹通过改变细胞膜的pH 值以减少病毒侵入并抑制病毒后期复制,还可通过免疫调节作用控制COVID-19 疾病晚期的细胞因子风暴[7]。GAUTRET 等[8]的研究显示,羟氯喹联合阿奇霉素可能改善COVID-19 患者的临床结局和病毒载量。GARCIA-CREMADES等[9]的研究也显示,血浆羟氯喹浓度每升高1 μmol/L,新冠病毒的载量每天减少28%,表明羟氯喹具有显著的血药浓度效应关系。

但羟氯喹存在潜在的心脏毒性作用,会导致QT间期延长、房室阻滞等传导障碍,以及左心室肥厚和心力衰竭等。研究显示羟氯喹和阿奇霉素都可通过阻断KCNH2编码的HERG-钾通道导致校正的QT 间期(QTc)延长[5]。GARCIA-CREMADES 等[9]通过整合已发表文献的药理学和毒性数据,发现羟氯喹剂量超过400 mg 时对病毒抑制效果最明显,但剂量超过600 mg 后会使QTc 延长。RUBIN 等[10]开展的一项纳入3 050 例成年COVID-19 患者的队列研究发现,羟氯喹单用或与阿奇霉素联用均会导致平均QTc 延长。羟氯喹与阿奇霉素的短期联合使用治疗可呈时间剂量依赖性延长QTc[11],且比单独服用羟氯喹的患者QTc 延长更明显[12-13]。2022 年一项研究发现,由羟氯喹引起的潜在药物相互作用尤为常见,在临床上表现为QT 间期延长、低血糖和出血[14]。因此,有必要定期对使用这两种药物的患者进行心脏相关检测指标的监测。MILLION 等[15]2023 年的研究显示,羟氯喹和阿奇霉素用于COVID-19 患者存在治疗禁忌证,包括严重的结构性心脏病、QTc＞500 ms 和低钾血症等,通过对患者病史、心电图和血钾水平的简单评估可识别有禁忌证患者,从而保证羟氯喹和阿奇霉素治疗COVID-19的安全性。

1.2 洛匹那韦和利托那韦对QT 间期的影响

洛匹那韦、利托那韦被提议用于试验性治疗COVID-19,以改善轻、中度住院患者的临床结局[4]。2020 年国内报道了2 例COVID-19 病例,显示洛匹那韦、利托那韦可与阿比多尔相互作用,诱发QTc 延长[16]。国外也有研究显示,洛匹那韦和利托那韦可呈剂量依赖性阻断人HERG 钾通道和延迟整流钾电流(IKr)通道,导致QT 间期延长和TdP[4]。

1.3 三联疗法对QT 间期的影响

目前罕有洛匹那韦和(或)利托那韦、羟氯喹和阿奇霉素三联疗法对COVID-19 患者QTc 的影响和诱发心律失常风险的报道。RUSSO 等[4]研究表明,接受三联疗法的COVID-19 患者中,QTc 极端延长的发生率很高。尽管三联疗法存在诱发严重心律失常的风险,但仍需要进一步通过更大规模、多中心的前瞻性研究来证实。

2 QTc、药物治疗与严重心律失常的相关性

健康男性和女性的QTc 值分别为470 和480 ms,QTc＞500 ms 为高度异常[16]。COVID-19 心血管后遗症患者在心电图上表现为QTc 延长和心电向量环上旋[17]。无论是新冠病毒本身还是药物治疗导致的QTc 延长,都会增加严重心律失常如TdP 发生的风险。近年来已有研究关注QTc 延长与恶性心律失常发生和死亡等不良预后的关系。2020 年一项纳入623 例COVID-19 患者的研究发现,近10%的患者入院时存在QTc 延长[18]。MOURAM 等[19]的研究表明,伴发心律失常的COVID-19 患者CT 严重程度评分更高,更需要频繁高流量吸氧,入院时QTc 更长,即在药物治疗之前患者就已出现QTc 延长,诱发心律失常的风险增高。

药物治疗可能会进一步增加COVID-19 患者发生心律失常的风险,但各项研究结论间的差异较大。ÖZDEMIR 等[20]的回顾性研究显示,对于羟氯喹单用和与阿奇霉素联用的两组COVID-19 患者,治疗期间均未发生恶性室性心律失常或室性心律失常继发死亡。另一项多中心队列研究观察了来自家庭管理、内科病房和重症监护室的COVID-19患者,未报告心律失常相关死亡,总的严重室性心律失常发生率较低(1.1%)[1]。BERNARDINI 等[21]的研究纳入了112 例COVID-19 患者,没有出现因心律失常导致的死亡病例,也没有发生心搏骤停,无一例死亡患者QTc ＞500 ms。2022 年一项包含2 014 例核酸阳性患者的大规模队列研究中,也没有出现多形性室性心动过速、TdP 或室性心律失常导致的猝死病例[22]。MILLION 等[15]研究发现,羟氯喹联合阿奇霉素的10 d 治疗方案实施期间,所有患者均未发生心律失常事件。世界心脏联合会全球研究显示,COVID-19 患者任何主要心电图指标的异常都与更高的死亡风险相关,但未发现QT 间期延长与预后存在相关性[23]。上述研究表明,COVID-19 治疗过程中虽然QT 间期延长,但是严重心律失常发生率和死亡率均极低。

CHORIN 等[24]选取来自两个中心的251 例COVID-19 患者接受羟氯喹和(或)阿奇霉素治疗,结果显示23%的患者出现了显著QTc 延长(＞500 ms),这是TdP 高风险的标志。阿奇霉素通常不会引起QTc 显著延长,但与羟氯喹联合使用理论上会增加TdP 发生的风险[11]。ÖZTÜRK 等[2]研究表明,COVID-19 患者的几项室性心律失常体表心电图预测指标(包括QTc、QTd 和Tp-Te/QTc)明显增大,这种情况可能会引起恶性心律失常。MERCURO等[12]开展的一项包含90 例COVID-19 住院患者的队列研究发现,接受羟氯喹和(或)阿奇霉素治疗的患者中1 例患者出现TdP。2021 年一项多中心前瞻性研究显示,COVID-19 住院患者中危及生命的心律失常发生率为3.6%,且其与不良预后相关[25]。四川大学华西医院的一项研究也证实,COVID-19 患者中羟氯喹相关心血管不良事件,尤其是TdP 和QT间期延长的比例较高[26]。BANAI 等[27]也证实QTc延长是COVID-19 患者心肌损伤和1 年死亡率的新预测因子。QTc 延长与死亡率呈正相关(QTc 每延长10 ms,死亡率升高8.3%)[3]。因此,QT 间期延长导致的恶性心律失常事件仍不可忽视。

上述研究结果间的差异原因复杂,如患者的平均年龄不一致,老年人基础疾病较多,心律失常发生率和死亡率也相应较高。除此之外,许多因素,包括女性、结构性心脏病、先天性长QT 综合征、电解质紊乱、肝肾功能衰竭、低血糖、糖尿病和同时使用多种可导致QT 间期延长的药物,也可能增加TdP 发生风险[28]。心律失常会导致患者预后较差,应鼓励在COVID-19 病房中常规使用心脏遥测设备以持续监测心电图[29]。

3 导致QT 间期延长的非药物性因素

3.1 炎症

GULLETTA 等[30]的研究结果表明,COVID-19患者住院期间C 反应蛋白水平升高与QTc 延长相关。ISAKADZE 等[31]针对COVID-19 患者的回顾性队列研究也证实了这一观点。RUBIN 等[10]纳入3 050 例成人患者的队列研究证实IL-6 升高与QTc延长相关。在感染人类免疫缺陷病毒的男性中,IL-6升高的患者QT 间期延长更明显,表明感染和炎症对QT 间期存在潜在叠加效应[18]。炎症标志物如C 反应蛋白、IL-6 和铁蛋白与QT 间期之间存在显著相关性,但目前尚不清楚哪种炎性标志物与心室复极化程度相关性最强[31],未来需要进行更大样本量的研究来探究其剂量依赖性关系。

3.2 年龄

众所周知,年龄会影响QT 间期,相关研究已表明,QT 间期延长的高风险患者年龄多在80 岁或以上[10]。BERNARDINI 等[21]的研究发现COVID-19患者QTc 延长与年龄之间独立相关,老年COVID-19患者QT 间期延长的风险明显增加。BANAI 等[27]的研究也发现QTc 延长的患者年龄较大,合并症较多,病情更严重。因此需要加强对老年COVID-19患者的心电监护。

3.3 其他因素

SANTORO 等[25]研究发现,年龄、基础心率和双重抗病毒治疗是QT 间期延长的独立预测因子。EL NEKIDY 等[32]研究显示,心脏病病史是与临床QTc 显著延长相关的唯一独立因素,临床上QTc 延长的患者有更高比例的心脏病病史和(或)手术史、低钾血症。性别也可能是诱发这些患者QTc 延长的原因之一,男性更易出现QT 间期延长[32]。但也有相反报道,在MILLION 等[15]的研究中,QT 间期延长尤其多见于年龄＜65 岁且无心血管疾病的门诊女性患者。由于不同研究的结果存在明显差异,尚需要进一步探索性别与QT 间期的相关性。除此之外,COVID-19 患者高敏肌钙蛋白升高或有明显的肾功能障碍也是QT 间期延长的高风险因素[10]。

4 目前研究存在的问题

首先,样本量小是大多数研究普遍存在的问题;其次,很多研究在样本量的选择上存在偏倚,样本的选择过于片面,而年龄、性别、种族和是否存在基础疾病等都会影响研究结果;再者,很多研究还存在混杂因素,临床疾病具有复杂性,治疗过程中会受很多其他因素的影响;最后,大多数研究为回顾性研究,长期随访结果尚不清楚。因此,需要进行大规模多中心的前瞻性研究来为上述研究结果提供更有力的证据。

5 小结

羟氯喹单用或与阿奇霉素联用,以及抗病毒药物洛匹那韦、利托那韦均会导致QTc 延长,其中联合用药比单独用药导致的QT 间期延长更显著。QTc 延长超过500 ms 是发生危及生命的心律失常的重要标志,会使恶性心律失常的发生率和死亡率升高。炎症、年龄、同时使用多种能导致QT 间期延长的药物、电解质紊乱和明显的肾功能障碍等因素均会增加QTc 延长的风险,从而进一步导致恶性心律失常。COVID-19 患者发生室性心律失常的机制尚不清楚,不少研究也存在一些限制因素。因此,未来的研究应继续探索病毒本身及药物治疗对COVID-19 患者心血管系统的危害,为临床医生制定更合理有效的治疗方案提供参考。