张文典
湘潭市第一人民医院全科医学科,湖南湘潭 411101
由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARSCoV-2)引起的新型冠状病毒感染(COVID-19)已被世界卫生组织宣布为大流行病[1]。SARS-CoV-2主要感染呼吸道,产生与轻度呼吸道感染相关的症状,严重情况下会出现急性呼吸综合征[2]。因此,呼吸系统是SARS-CoV-2感染的主要焦点。然而随着人们的不断研究,发现除呼吸系统外,SARS-CoV-2也可感染人体心血管系统、消化系统、泌尿系统、神经系统及肌肉系统等。肌痛已被认为是有症状感染患者的第三大常见症状。肌少症、肌炎、横纹肌溶解症、骨骼肌萎缩是与SARS-CoV-2感染密切相关的其他疾病[3]。临床观察发现,SARS-CoV-2感染患者发生急性或隐匿性肌肉减少症(简称“肌少症”)的风险增加[4]。骨骼肌作为人体最丰富的组织类型之一,对于保证人体的运动自主性和日常活动独立性至关重要。肌肉系统的损伤是SARS-CoV-2感染后不容忽视的并发症。了解有效防治肌少症的方法和必要性对于帮助患者恢复感染前的活动能力和功能至关重要。本综述总结了目前发现的与COVID-19相关性肌少症的可能发生机制及防治方法的进展,旨在为COVID-19相关性肌少症的诊治提供新的思路。
人口老龄化导致肌少症的患病率不断上升,肌少症已成为全球研究项目的重点之一。肌少症是一种严重肌肉功能不全的病症,以骨骼肌质量和功能下降为特征,严重影响生活质量,且伴随不良后果风险增加[5]。肌少症可具有急性发作或慢性迁延特征,以6个月为界限区分急性肌少症(持续时间少于6个月)和慢性肌少症(持续时间超过6个月)[6]。肌少症被认为是衰弱的前兆身体表现,是一种脆弱性增加的状态。肌肉质量的进行性减少和随之而来的肌力下降与许多疾病相关,包括2型糖尿病、心血管疾病、衰弱和残疾、认知能力下降和抑郁等[7]。这种肌肉损失的病因是多因素的,活动水平的降低和营养不足起着核心作用。
肌少症病因复杂多样,在分子水平上是由于肌肉蛋白质分解增加和(或)蛋白质合成减少所致。关于肌少症是否具有神经源性或肌源性仍然存在争议[8]。目前已知肌少症发病机制主要包括运动神经元减少或退化、蛋白质的合成和降解、激素水平改变、线粒体功能障碍与氧化应激、慢性炎症等。目前发现的与COVID-19相关性肌少症发病机制有:血管紧张素转化酶2(ACE2)的缺失、炎症、长期卧床以及体力活动减少、缺氧和蛋白摄入减少等。见图1。
图1 COVID-19相关性肌少症的发病机制
2.1 ACE2缺失 ACE2对肌少症具有保护作用。研究发现,ACE2缺陷的小鼠已显示出加速的肌少症表型。这些ACE2敲除小鼠还表现出血浆和器官(包括骨骼肌)中必需氨基酸色氨酸(Trp)的显著降低[9]。有研究发现,血清Trp水平与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者骨骼肌体积的增加有关,ACE2相关的Trp减少可能导致骨骼肌体积减少,这是肌少症的临床特征[10]。与对照小鼠比较,在Trp缺陷小鼠中检测到较小的胫骨前纤维直径[10]。COVID-19与ACE2下调有关,部分原因是病毒通过ACE2受体浸润[11]。因此,考虑ACE2缺失与肌少症相关的影响,COVID-19患者中ACE2的减少将导致肌少症。
2.2 炎症 已知COVID-19与严重的全身炎症相关,一部分患者将经历严重的细胞因子风暴。SARS-CoV-2感染最初的特征是局部炎症反应,会引发细胞因子的产生,例如干扰素-α、干扰素-γ、IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、CRP和单核细胞趋化蛋白-1[12]。COVID-19所致的炎症与代谢压力和肌肉分解代谢增高,以及其他症状,如发热、咳嗽、疲劳、头痛、咯血、腹泻有关。随着COVID-19相关炎症的进展,系统性炎症过程开始,对身体造成更严重的损害。关于疾病中的炎症反应,特别注意促炎细胞因子的产生,主要是TNF-α、IL-1、IL-6、CRP和铁蛋白,它们是主要的急性期反应物[13]。
TNF-α对肌肉蛋白质合成产生负面影响,它改变了真核翻译起始因子4E的可用性,导致信使核糖核酸(mRNA)的翻译效率降低,该过程可导致合成代谢抵抗状态出现,然后机体需要更高的蛋白质吸收来促进肌肉蛋白质的合成[14]。骨骼肌对合成代谢刺激的抵抗是慢性退行性和创伤性骨骼肌疾病中肌肉损伤的标志。铁蛋白被证明是一种与线粒体中的能量产生相互作用的化合物,与有氧代谢相反,它增强了无氧代谢,从而增强了活性氧的产生并增加了细胞的伤害和死亡[14]。
感染SARS-CoV-2的患者普遍经历的高水平炎症也使人体极易受到多器官损伤,这一过程的特点是内皮损伤和有血栓形成倾向,这极大地影响了肌肉系统[3]。总之,由SARS-CoV-2感染引发的炎症很可能会严重影响骨骼肌的生理和功能。
2.3 长期卧床与体力活动减少 罹患COVID-19的人易患肌少症,因该病患者卧床时间增加、体力活动减少[14]。即使在那些不需要住院的患者中,也有证据表明感染COVID-19的患者极度疲劳,这可能会减少他们的体力活动。在COVID-19大流行期间为对抗病毒的传播,大多数国家限制开展各种公共活动。老年人被认为是最脆弱的人群,往往受到最大的限制,这会显著影响老年人在此期间的身体活动量,使他们在住院期间变得越来越脆弱。在对健康志愿者的研究中表明,卧床休息与肌肉数量、力量和有氧运动能力下降有关,这种影响会随着年龄的增长而加剧[15]。据报道,与肢体骨折和严重肺炎等其他疾病相比,因COVID-19住院导致的卧床与制动时间更长,因此,COVID-19患者不仅面临肌肉数量、力量和有氧运动能力的下降,而且由于泛素连接酶的表达改变,肌肉蛋白质合成也有所下降[14]。
住院时间长短和COVID-19患者疾病状态的严重程度存在内在联系。已经确定因COVID-19住院的患者会经历快速的肌肉损失。在住院的前7天内,患者的股直肌区域平均减少18.5%[3]。机体长期不动会刺激肌肉纤维的去神经支配和神经肌肉接头损伤,这已通过持续3、10和15 d的三项独立卧床研究中神经细胞黏附分子(NCAM)阳性肌纤维的增加得到证实。NCAM通常只在胚胎发生中表达,在成年肌肉中不存在,而如果NCAM在成年肌肉中增加,表明正在进行去神经支配或神经再支配过程[16]。
COVID-19患者个人活动减少。一项针对很少进行体育锻炼的健康年轻男性的研究表明,不活动可能会使个体的胰岛素敏感性降低和内脏脂肪增加。该人群的正常代谢不稳定,胰岛素引起的肌肉Akt磷酸化和肌肉蛋白质合成减少。体力活动减少与炎症标志物升高有关,主要是TNF-α、CRP和IL-6[17]。总之,身体活动不足会导致血糖控制受损,降低胰岛素引发的肌肉Akt磷酸化,同时炎症增加,使肌肉蛋白质合成减少,肌肉骨骼系统受到严重损伤[17]。
2.4 缺氧 呼吸道是SARS-CoV-2初始常感染组织,作为一种高表达ACE2和跨膜丝氨酸蛋白酶2的组织,病毒侵袭进展迅速,常引起与缺氧相关的病毒性间质性肺炎[18]。而缺氧会引发一系列适应性反应,其中主要是下调需要增加能量消耗的过程,如蛋白质合成。有多种机制抑制蛋白质合成。首先,雷帕霉素靶蛋白(mTOR)活性受到抑制:在缺氧应激期间,发育和DNA损伤反应调节基因1作为一种缺氧诱导因子-1靶基因,和细胞能量平衡传感器AMPK共同作用于雷帕霉素复合物1信号通路,通过结节状抑制复合物2的磷酸化来抑制mTOR的活性[18]。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶细胞存活途径的一部分,它控制营养物质的可用性、有丝分裂信号以及细胞能量和氧浓度;因此,mTOR对于调节细胞生长和增殖至关重要。其次,核糖体蛋白S6激酶beta-1和eIF4E结合蛋白1的磷酸化也会降低,这会降低mRNA翻译活性并抑制蛋白质合成,从而损害肌肉发育[19]。
缺氧还与较高水平的肌肉生长抑制素相关。肌肉抑制素是肌肉细胞分解代谢途径的内源性成分和肌肉生长的负调节剂[3]。因此,高浓度的肌肉生长抑制素与肌肉退化有关。此外,缺氧与从IGF-1/Akt到IGF-1/ERK信号通路的转换有关,会刺激成肌细胞增殖而不是分化,尽管肌生成仍然存在[3]。有研究对登山探险中暴露于高海拔低氧环境的个体进行观察,发现肌肉质量和肌纤维大小的减少与身体活动水平无关,这证实了缺氧与骨骼肌损伤之间存在着一定关系[20]。
2.5 食物摄入不足 研究表明,COVID-19炎症加剧与分解代谢增高和合成代谢抗性有关,导致营养需求增加,尤其是蛋白质的需求增加。但许多COVID-19患者甚至难以满足基本要求。味觉或嗅觉丧失是COVID-19的症状之一,在COVID-19急性期,人体嗅觉丧失(占41.0%~52.7%)和味觉缺失(占38.2%~43.9%)分别与嗅上皮中的一系列辅助细胞的参与有关,这些辅助细胞随后与嗅神经或味蕾中的味觉感受器相互作用[21-23]。SARS-CoV-2病毒会竞争性地占据唾液酸的味蕾位点,从而剥夺味觉分子对酶分解过快的保护作用[23]。在感染后的1个月内,有30%的嗅觉障碍患者和20%的味觉障碍患者不能恢复,而在恢复的患者中,一些人会出现嗅觉或味觉异常[24]。口干(45.9%)和吞咽困难(28.9%)可能同时出现于COVID-19急性期或COVID-19后遗症期[25]。吞咽困难可能是由于老年性吞咽困难,并因肌肉减少性吞咽困难而加剧,在COVID-19中加速发展。肌少症本身已被证明与咀嚼肌无力有关,这会进一步加剧食物摄入的减少。在COVID-19患者中所见促炎细胞因子的上调与瘦素和厌食症的诱导有关[26]。炎症和缺氧导致的厌食作用,均可致人体食物摄入量减少。因此,COVID-19患者因以上多种因素导致食物摄入不足而促进肌肉减少症的发展。
2.6 糖皮质激素应用 目前用于治疗COVID-19的某些药物可对骨骼肌产生负面影响。肠外糖皮质激素可用于需要氧疗的呼吸衰竭患者,已知糖皮质激素会增加骨骼肌中的蛋白质分解,从而导致肌肉质量的减少和彻底的消瘦[27]。COVID-19治疗的随机评估试验表明,地塞米松对生存有益。然而与单独卧床相比,药物诱导的高皮质醇血症已被证明在卧床时会导致肌肉损失[28]。在啮齿动物模型中,地塞米松本身已被证明可将泛素连接酶上调10倍[29]。这表明,糖皮质激素的应用会使已经很脆弱的患者增加发生急性肌少症的风险。
3.1 加强运动 在逆转肌少症的进展中,运动是最重要的。研究表明,单用抗阻运动可以改善老年人的肌肉质量和力量[30]。添加补充蛋白质、氨基酸可进一步改善肌肉质量和力量[31]。虽然抗阻运动的益处与其改善肌肉质量和力量的能力有关,但有氧运动作为在COVID-19期间维持健康肌肉质量和功能的潜在策略不应被忽视。UDINA等[32]发现,COVID-19后康复的成人和老年患者每天进行30 min治疗性运动干预(包括阻力、耐力和平衡训练),肌肉质量和力量得到改善。
3.2 补充蛋白质及热量 营养不良在COVID-19老年人中是一种常见的情况,如果不及时治疗,它还与更高的病死率有关,这使得增加营养对老年COVID-19患者尤为重要[33]。患者不仅应增加热量摄入,还应确保摄入足够的蛋白质、维生素和矿物质[34]。确定蛋白质需求并确保蛋白质供应分配到所有膳食中至关重要。饮食建议应包括口服营养补充剂,尤其是当单独饮食不足以满足发展中的肌少症所带来的营养需求时[34]。COVID-19后的肌少症患者受益于口服营养补充剂,每天提供至少400 kcal热量和30 g蛋白质,应至少持续30 d[35]。对于营养不良风险特别高的人群,摄入量应提高到每天600 kcal热量[34]。在患COVID-19和入住ICU的患者中,高强度口服营养补充剂应持续60 d以上[35]。
3.3 补充长链ω-3脂肪酸 二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸是海洋来源的ω-3脂肪酸,在心血管疾病、认知障碍、慢性炎症和抑郁症等疾病中的潜在健康益处已被广泛研究。长链ω-3脂肪酸是一种有效的辅助策略,可以克服在衰老过程中观察到的合成代谢阻力引起的肌肉质量损失。由于其具有抗炎作用,补充ω-3脂肪酸可能有助于管理在严重COVID-19感染中观察到的“细胞因子风暴”,并且已经被建议作为一种辅助治疗[36]。
3.4 补充维生素D 维生素D缺乏对预后有重要影响,尤其是对严重的COVID-19患者[37]。一些国家建议将维生素D补充剂作为COVID-19高风险人群的一种预防措施。对30项干预研究的数据进行汇总分析发现,维生素D已被证明可以在一定程度上改善肌肉力量,对于基线维生素D缺乏症患者,这种影响更大[38]。
肌少症通常发生在应激事件之后。以上研究表明SARS-CoV-2感染激活了一系列增加肌少症发生风险的机制,使病患个体易发生肌少症。SARSCoV-2感染中常见的细胞炎症因子风暴、活动受限和缺氧是证明这种理论的关键机制。然而,仍然需要进一步的临床研究和探索去证实这些理论,同时发现更多COVID-19可能诱发肌少症的机制,为COVID-19相关性肌少症的诊治提供一种新的思路。临床医生应在临床实践中重视肌少症的发生发展,并早期寻求多学科团队的诊疗干预,对患者进行适当评估,及时防治,减少肌少症的发生。
利益冲突作者声明不存在利益冲突