吸附破伤风疫苗发生AEFI的病例报告分析

李宏涛，杜晓琴，李 强，张汉青，李洪光

（成都欧林生物科技股份有限公司，四川 成都 611700）

预防接种不良事件（Adverse Events Following Immunization，AEFI）是指在预防接种过程中或接种后发生的可能造成受种者机体组织器官、功能损害，且怀疑与预防接种有关的反应。破伤风（tetanus）是常和创伤相关联的一种特异性感染。目前我国新生儿破伤风已得到有效控制，但非新生儿破伤风仍是严峻的公共卫生问题。临床上对非新生儿破伤风的认识水平和警惕性差，容易造成误诊、漏诊。提高和维持含破伤风类毒素疫苗不同年龄人群的免疫接种率，确保所有人都获得有效的免疫保护，规范外伤后破伤风免疫制剂的选择和使用，可有效预防非新生儿破伤风的发生并减少被动免疫制剂的使用[1]。但AEFI 难免发生。为提高破伤风及疫苗免疫的效果监测，现于2017年2 月至2022 年3 月31 日期间，收集涉及我司吸附破伤风疫苗的全部AEFI 患者194 例，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2017 年2 月至2022 年3 月31 日，我司共出库吸附破伤风疫苗5004603 支，各年度分别为2017 年78988 支，2018 年295308 支，2019 年830591 支，2020 年1616853 支，2021 年1938052 支，2022 年244811 支。接种吸附破伤风疫苗后发生AEFI 的患者共有194 例。根据不同年龄段进行统计，年龄分段：0 ～6 岁，7 ～17 岁，18 ～30 岁，31 ～50 岁，51 ～70 岁，71 ～90 岁。纳入标准：发生创伤机会较多人群、孕妇等，正规使用成都欧林生物科技股份有限公司生产的吸附破伤风疫苗（批准文号：国药准字S20160004 ；规格：2mL/ 支）。排除标准：有本品使用禁忌证者（患严重疾病、发热者，有过敏史者，注射破伤风类毒素后发生神经系统反应者），非本公司生产的产品。

1.2 方法

1.2.1 疫苗选择吸附破伤风疫苗，执行标准：YBS00232016，批准文号：国药准字S20160004，企业名称：成都欧林生物科技股份有限公司。

1.2.2 接种方法 于上臂三角肌肌内注射。每1 次人用剂量0.5 mL。剂量如下：1）无破伤风类毒素免疫史者应进行全程免疫。2）凡是完成全程免疫并加强人群，5 年之内发生创伤不需要再次接种。5 年之后应加强注射0.5 mL，必要时配合应用破伤风免疫球蛋白或破伤风抗毒素。免疫接种时间，第一年第一针注射0.5 mL，间隔4 ～8 周，注射第二针，剂量0.5 mL。加强免疫，常规每10 年加强1 针，特殊创伤可在第5年加强1 针。对于妊娠女性，孕4 个月时注射第一针，孕7 个月时注射第2 针，每次剂量均为0.5 mL。6 岁及6 岁以上儿童和成人吸附破伤风疫苗全程免疫接种程序见表1。

表1 6 岁及6 岁以上儿童和成人吸附破伤风疫苗全程免疫接种程序

1.3 观察指标

观察接种吸附破伤风疫苗后发生AEFI 的情况，包括局部反应和全身反应。局部反应：局部红肿、硬结、疼痛、发痒等；全身反应：过敏反应、低热、疲倦、头痛等。观察不同年份、不同年龄段人群、不同性别人群及联合应用其他疫苗后发生AEFI 的情况。

1.4 统计学方法

使用SPSS20.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数± 标准差（±s）表示，行t检验，计数资料以百分率（%）表示，行χ²检验，设定P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

收集涉及我司吸附破伤风疫苗的全部AEFI 患者，共194 例，其中发生一般反应172 例，异常反应14例，偶合症5 例，心因性反应3 例。在各年龄段人群中，31 ～50 岁人群接种吸附破伤风疫苗后发生AEFI的比率最高，达27.32%。提示该组人群为主要社会劳动力，容易发生创伤和AEFI。性别分布：接种吸附破伤风疫苗后发生AEFI 的病例中，男性有101 例，女性有93 例，性别占比男: 女=1.09:1。194 例AEFI患者中，119 例痊愈，61 例好转，1 例上报时处于治疗中，13 例不详（1 例偶合症，12 例一般反应）。

2.1 病例报告系统回顾

2.1.1 AEFI 历年数目 吸附破伤风疫苗历年AEFI 收集数目见表2。由表2 可知，AEFI 多为一般反应，异常反应数量少，偶有偶合症及心因性反应发生，未出现重大安全性事件；不良反应生率较稳定，且发生率极低。

表2 吸附破伤风疫苗历年AEFI 收集数目

2.2.2 AEFI 患者人口统计学特征 194 例发生AEFI患者的年龄分布见表3。由表3 可知，0 ～6 岁儿童的AEFI 报告数量较多，0 ～6 岁儿童需要接种国家免疫规划的百白破疫苗，一般情况下无需接种吸附破伤风疫苗；31 ～50 岁人群AEFI 的发生率最高，达27.32%，提示该组人群为主要社会劳动力，容易发生创伤和AEFI。性别分布：接种吸附破伤风疫苗后发生AEFI 的患者中，男性有101 例，女性有93 例，性别占比男:女=1.09:1。

表3 AEFI 患者的年龄分布

2.2.3 AEFI 的临床表现 194 例接种吸附破伤风疫苗后发生AEFI 患者的临床表现见表4。由表4 可知，收集的AEFI 中发生频率较高的有发热、注射部位肿胀、硬结、瘙痒，这些不良反应均为一般反应，并且在说明书中已有描述；收集到我司吸附破伤风疫苗的新的药品不良反应（不良反应的性质、严重程度、特性或结果与说明书中的术语或描述不符）目前出现频次较多的是：头晕，恶心。

表4 AEFI 的临床表现

续表4

2.2.4 不同疫苗联合应用后发生AFFI 的情况 不同疫苗联合应用后发生AFFI 的情况见表5。由表5 可知，194 例发生AEFI 的患者中，172 例为单独使用吸附破伤风疫苗，22 例为联合接种其他疫苗后发生的AEFI。上述联合用药发生的AFFI 均为单独用药时也可能发生的不良反应，无新的药品- 药品之间的相互作用。联合用药后发生的5 例异常反应，均与冻干狂犬病疫苗（Vero）合用时产生，无法判定是否存在药品相互作用，异常反应的发生与两种疫苗都可能有关，其中1 例联合使用冻干狂犬病疫苗的病例在注射时错误使用了皮下注射的方式，导致患者发生了呕吐反应。

表5 不同疫苗联合应用后发生AFFI 的情况

2.2.5 用法用量 吸附破伤风疫苗说明书要求的用法用量是：上臂三角肌肌内注射，每1 次人用剂量0.5 mL。已知有1 例一般反应（局部红、肿、热、痛，硬结大小约5 cm×6 cm）发生在一位32 岁患者上臂三角肌皮下注射0.5 mL 疫苗12 h 后。皮下注射含氢氧化铝吸附剂的疫苗会增加局部反应尤其是硬结的发生率，违反了我司产品说明书的规定，属于接种人员的过失。有1 例一般反应（局部红肿＞5.0cm）发生在一位38 岁患者肌内注射1.0 mL 疫苗后。涉及批号：吸附破伤风疫苗各批次产品AEFI 的发生率均较低，无批号聚集性，安全性良好。

3 讨论

3.1 破伤风的病因及病理生理

破伤风是患者受到创伤时由破伤风梭菌引起的一种特异性感染。破伤风梭菌为专属厌氧菌，革兰氏染色呈阳性。破伤风梭菌对外界环境具有很强的抵抗力，耐煮沸，普通消毒不易杀灭[2]。解放前我国由于医疗条件落后，各种消毒不够严格，产妇在分娩时容易发生感染（包括产妇感染及新生儿感染）[3]。破伤风梭菌存在于人畜的消化道内，可随大便排出体外，常以芽孢形式存在于土壤、垃圾、粪便等自然界中。患者一旦受到创伤时，极易感染破伤风梭菌，特别是创伤较深，外口较小，如盲管伤、刺伤、工程伤等，伤口内常伴有出血、血块及大量坏死组织，形成局部缺血，进一步加重组织缺氧坏死，此时破伤风梭菌污染深部组织，加之合并有需氧菌感染时，为破伤风梭菌提供了厌氧环境，更易发生感染[4]。破伤风的病理生理：当破伤风梭菌的芽孢在缺氧环境中发育成增殖体后，就会产生大量外毒素，其中破伤风痉挛毒素可被中枢神经系统吸收，与联络神经细胞的突触结合，改变突触功能，抑制其释放抑制性神经介质，最终导致运动神经元失去中枢神经的抑制，使其兴奋性增强，导致骨骼肌等随意肌高度紧张、痉挛。破伤风外毒素不仅对躯体神经有作用，对脊髓交感神经同样具有抑制作用，可引起外周交感神经兴奋性增强，产生一系列交感神经兴奋症状，如心率增快、血压增高、发热、自汗等[5]。

3.2 破伤风患者的典型表现

破伤风患者的典型表现有：面色青紫，呼吸困难，牙关紧闭，张口困难，“苦笑面容”，如皱眉、口角下缩、咧嘴“苦笑”[6]；“角弓反张”，因颈部强直、头后仰，背、腹肌同时收缩，躯干因而扭曲成弓，四肢呈屈膝、弯肘、半握拳等痉挛姿态，形成“角弓反张”或“侧弓反张”；声、光、饮水、接触等轻微刺激均可诱发上述症状发生[7]。

3.3 吸附破伤风疫苗的作用

破伤风常发生于各种创伤后，特别是污染严重者。若产妇在不洁条件下分娩，则产妇和新生儿均极易发生破伤风。接种吸附破伤风疫苗是一种主动免疫措施，通过注射破伤风类毒素抗原，可使人体产生抗体，得到相对持久的免疫力[8]。

分析本组AEFI 病例，其中172 例为一般反应，异常反应数量少，偶合症及心因性反应22 例，未出现重大安全性事件；不良反应发生率较稳定，且发生率极低。分析AEFI 病例的年龄分布，发现0 ～6 岁儿童的AEFI 报告数量较多。按照国家预防接种政策，0 ～6 岁儿童需要接种国家免疫规划的百白破疫苗，一般情况下无需接种吸附破伤风疫苗。30 ～50 岁人群为主要社会劳动力，在作业时容易发生创伤等伤害事件，且部分作业环境污染较重，这是导致其发生破伤风风险较高的原因之一。在AEFI 病例的性别分布方面，本组AEFI 病例中有男性101 例，女性93 例，男:女=1.09:1，二者比较无统计学差异（P＞0.05）。联合应用其他疫苗可增加AEFI 的发生率，因为其他任何一种疫苗单独使用时，均有可能发生AEFI[9]。本组AEFI 病例中有22 例同时期有应用两种或两种以上疫苗史，这是导致AEFI 发生率增加的又一因素。吸附破伤风疫苗AEFI 的预防措施：严格按照说明书或《非新生儿破伤风诊疗规范（2019 版）》[10]要求进行注射。认真检查疫苗包装是否完好，检查疫苗批号、有效期等标签是否清晰，查看有无凝块、异物，发现问题的疫苗均不得使用。对于注射后局部硬结可以观察，一般1 ～2 个月可自行吸收。注射第二针时应更换部位，以减少局部硬结形成或加重。常规备用急救药品如肾上腺素等，预防过敏反应发生。接种后原则上观察30 min，无不适反应方可离开。尽量避免多种疫苗联合使用。

破伤风的传播方式意味着每个人都需要接种疫苗产生足够的抗体，才能得到相应的保护。高危作业人员、孕妇、烧伤者及老年人是感染破伤风的主要群体，为了降低破伤风的感染率和致死率，建议对高危人群实施正规程序的吸附破伤风疫苗接种。