潘武林,陈 黎,张小为,范 欢
(湖北省中西医结合医院皮肤科,湖北 武汉 430000)
特应性皮炎是一种以慢性湿疹样皮损为特征的慢性炎症性皮肤病,常伴有明显的皮肤干燥、瘙痒等症状。特应性皮炎是由遗传和外部环境因素引起的,可导致皮肤屏障功能紊乱及免疫系统功能紊乱。临床调查显示,有1/2 的特应性皮炎患者以及2/3 严重的特应性皮炎患者会出现变态反应性鼻炎[1]。近几十年来,特应性皮炎的发病率急剧增高,已成为一个严重的公共健康问题。根据国际过敏协会的统计,有15% ~30% 的儿童存在特应性皮炎,有2% ~10%的成年人存在特应性皮炎。特应性皮炎不仅会影响患者的睡眠,使其出现焦虑、抑郁等负性情绪,还会影响其生活质量,使其家庭承受一定的经济压力[2]。当前的研究表明,辅助性T 细胞2(Th2)型细胞因子,例如白细胞介素(IL)-4、IL-13、IL-5、IL-31 等在特应性皮炎的炎症中起着重要作用。IL-4 受体(IL-4R)是主要的通路,IL-4、IL-13 与IL-4R 结合,在特应性皮炎的发生中起重要作用。IL-4/IL-13/IL-4R信号轴可诱导Th2的分化,并可诱导过敏性免疫应答,活化包括肺部在内靶器官的作用途径,导致皮肤、肠管等出现特有的临床症状。因此,研制抗白细胞介素4R 轴的药物已成为阻断过敏反应、改善变态反应的主要方法。度普利尤单抗是一种能够与IL-4Rα 亚基结合的人源化单抗,是首个以IL-4R 为目标的生物制剂。度普利尤单抗可阻断IL-4 及IL-13 共同受体,并可抑制信号传导,减少过敏性疾病2 型炎症因子的表达[3]。度普利尤单抗被批准用于美国中重度老年特应性皮炎的局部治疗中,此后日本和欧洲的中重度老年特应性皮炎患者也开始采用度普利尤单抗治疗。临床研究表明,单纯应用度普利尤单抗或联合外用皮质类固醇激素对中重度老年特应性皮炎患者的病情有明显的改善作用,并可明显减少皮肤感染的发生,降低病情的复发率[4]。此外,度普利尤单抗与安慰剂的安全性相似,仅能引起局部注射反应和结膜炎。现阶段,度普利尤单抗被批准用于治疗中重度老年特应性皮炎外用药物控制不良或不推荐外用药物者。此药于2020 年6 月在我国被批准用于治疗中重度老年特应性皮炎。在我国,该药的有效性和副作用有待于临床研究进一步证实。本研究分析了采用度普利尤单抗治疗中重度老年特应性皮炎的临床疗效及安全性,以便更好地了解其在临床上的应用,指导临床合理用药。
本试验纳入27 例中重度老年特应性皮炎患者,其中排除5 例因合并中、重度哮喘和变态反应性鼻炎而应用度普利尤单抗的湿疹面积和严重性指数(EASI)评分<16 分者,排除2 例在第一次注射度普利尤单抗后没有进行后续追踪者。最终纳入患者20 例,这20 例患者均在湖北省中西医结合医院皮肤科就诊。纳入标准:1)病情符合中重度特应性皮炎的诊断标准,并由患者或其监护人签字;2)病程超过1 年;3)年龄≥60 岁;4)特应性皮炎评分(ScoringAtopicDermatitis,SCORAD) ≥25 分;5)基线期EASI 评分>16 分;6)纳入研究之前的半年内对原有的局部或系统性药物治疗没有任何反应。排除标准:1)存在严重感染;2)存在螨虫感染;3)正在或准备接种活疫苗或减毒活疫苗;4)存在免疫缺陷;5)对度普利尤单抗及其所含任何药物成分过敏。全部病例中,有15 例(占75.0%)男性,5 例(占25.0%)女性;平均年龄(65.8±12.3)岁;平均病程(11.6±10.5)年;其中,合并其他过敏性疾病5 例(占25.0%,过敏性鼻炎3 例,过敏性哮喘2 例),合并慢性鼻窦炎1 例(占5.0%)。在纳入研究前的1个月,所有患者均定期使用润肤水,同时避免接触各种机械及化学物质刺激。其中95% 的患者口服抗组胺药(TCI)及局部应用钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI),75% 的患者使用糖皮质激素(TCS)治疗,20% 的患者使用免疫抑制剂及全身糖皮质激素治疗,但用药后全部患者的特应性皮炎症状均未得到明显改善,入组时的EASI 评分均超过16 分。20 例患者的基线期人口学特点和临床特征见表1。
表1 20 例中重度老年特应性皮炎患者的基线期人口学特点和临床特征
所有患者在局部及/ 或全身性用药后,均使用度普利尤单抗治疗,皮下注射此药,第一次用药600mg,随后共用药16 周,每2 周用药300mg。每2周对患者进行一次跟踪随访,根据其皮肤状况及瘙痒的减轻程度,逐步减少局部及全身性用药剂量。
观察治疗前后患者的EASI 评分、瘙痒数值评分表(NRS)评分、血清总IgE 及外周血EOS 水平的变化。记录治疗期间患者出现的不良反应,评估不良反应的严重程度及与度普利尤单抗的关系。
采用描述性统计方法对人群的统计及临床特点进行评价。采用最小二乘线性回归方法,对EASI 评分、NRS 评分进行比较。采用SPSS22.0 软件对全部资料进行统计和分析,计量资料用±s或四分位数间距表示。
在使用度普利尤单抗治疗16 周后,20 例患者的症状均得到了显著改善。基线时(第0 周),患者的平均EASI 评分为(28.4±9.9)分,治疗2 周后,患者的平均EASI 评分下降(10.2±7.4)分,治疗4 周后下降(15.6±8.5)分(54.9%),并持续下降(24.1±11.4)分(84.8%)。治疗后第4 周、第8周、第16 周时,20 例患者的平均EASI 评分分别为(12.8±7.3)分、(7.8±6.6)分、(4.3±4.4)分。详见图1。
图1 治疗前后特应性皮炎患者EASI 评分的变化(A)及评分均值较基线值下降百分比(B)
基线时(第0 周),患者的平均瘙痒NRS 评分为(8.1±1.2)分,治疗2 周后下降(2.1±1.0)分,治疗4周后下降(4.4±1.4)分,治疗16 周后下降(5.8±1.5)分,并继续下降71.7%。治疗后第4 周、第8 周、第16周时,20 例患者的平均瘙痒NRS 评分分别为(4.7±1.5)分、(3.6±1.4)分、(2.3±1.2)分。详见图2。
图2 治疗前后特应性皮炎患者瘙痒NRS 评分的变化(A)及评分均值较基线值下降百分比(B)
治疗前后,患者血清总IgE 含量的变化不显著,治疗4 周后较基线值下降6.0%,治疗8 周后较基线值下降18.9%,治疗12 周后较基线值下降22.6%,治疗16 周后较基线值下降0.2%(见图3A)。治疗后,患者的外周血EOS 计数亦出现相似的改变,治疗4 周、8 周后与基线值比较,分别下降3.8%、0.9%,治疗12 周、16 周后与基线值比较,分别增加16.3% 和5.2%(见图3B)。
图3 治疗前后特应性皮炎患者血清总IgE(A)及外周血EOS 计数(B)的变化
20 例患者中有2 例(占10.0%)患者在注射度普利尤单抗后出现头痛症状,这与度普利尤单抗的使用有一定关系,但都是轻微的副作用,未经任何治疗后均明显好转。
特应性皮炎的临床特点在不同时期会有所差异,在婴儿期(0 ~2 岁)主要表现为急性湿疹样皮疹,多位于面颊、额部和头皮,后可逐渐发展至四肢伸侧;儿童期(3 ~12 岁)的皮疹可继发于婴儿期,也可单独发生,皮疹的主要发病部位与婴儿期有所不同,多位于面颈部、肘窝、腘窝和小腿伸侧等处,较肥厚的皮疹可有明显的苔藓样变;青少年与成人期(13 ~60岁)的患者皮疹主要发生在肘窝、腘窝、颈前等部位,皮损与儿童期类似,部分患者也可表现为痒疹样皮损;老年期(>60 岁)患者男性多于女性,皮疹通常严重而泛发,同样值得关注[5]。关于特应性皮炎的严重程度,可根据SCORAD 予以划分,轻度:SCORAD为0 ~24 分,中度:SCORAD 为25 ~50 分,重度:SCORAD >50 分。另外,根据患者的血清总IgE 值是否升高又可将本病分为内源型特应性皮炎及外源型特应性皮炎,其中内源型特应性皮炎患者的血清总IgE值<200KU/L,处于正常值范围内,此类型特应性皮炎患者多无家族性特应性病史;而外源型特应性皮炎患者的血清总IgE 值≥200KU/L,常有个人或家族性特应性病史,如鼻炎、哮喘或其他过敏病史。
目前临床上治疗特应性皮炎的方法是局部应用糖皮质激素,还可以局部应用钙调神经磷酸酶抑制剂,如吡美莫司和他克莫司软膏,同时局部还可应用磷酸二酯酶4 抑制剂。轻度或反复发作的特应性皮炎,可局部应用较强的激素或光疗治疗;中重度老年特应性皮炎则需应用全身糖皮质激素或免疫抑制剂治疗,例如:环孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯以及甲氨蝶呤[6]。但是,长期应用糖皮质激素或全身免疫抑制剂的副作用会限制此类药物的应用,从而影响患者的长期治疗效果。国外开展的SOLO1、SOLO2、CHRONOS 等试验已有采用度普利尤单抗治疗特应性皮炎的临床研究,研究表明,单用度普利尤单抗或与局部糖皮质激素联合应用能明显改善中重度老年特应性皮炎患者的症状、体征及生存质量。杨璐等[7]也确认了度普利尤单抗对特应性皮炎的治疗效果良好,纳入的研究对象为白人(69.9%)、黑人/非洲裔美国人(6.1%)、亚裔人(24.0%),研究结果表明,度普利尤单抗对中重度老年特应性皮炎具有明显的改善作用,且见效快,在治疗的第2 周患者的EASI 评分和NRS 评分比基线期提高了36.0%和26.1%,且持续到最后一次(随访16 周)。
本试验结果表明,局部应用度普利尤单抗2 周后,患者的EASI 评分和瘙痒NRS 评分均有显著改善,而外周血EOS 计数及血清总IgE 值则无显著变化。Beck等的研究结果也表明,EASI 评分或瘙痒评分与外周血EOS 及血清IgE 的相关性较低,而胸腺激活调节趋化因子(TARC)的降低程度与瘙痒评分的降低程度有关,特别是在度普利尤单抗单独给药12 周时,TARC 的降低率与瘙痒数值表、5-D 瘙痒量表的改善率有很大关系[8]。温泽尔等人在度普利尤单抗治疗哮喘的研究中也得出了相似的结果。Simpson 等研究发现,中重度老年特应性皮炎患者每隔2 周使用度普利尤单抗治疗1 次,至16周,其血清总IgE 浓度低于安慰剂组。有一种看法是度普利尤单抗能够抑制EOS 的产生,其机制是抑制IL-4和IL-13 介导的EOS 趋化素(eotaxins)和血管细胞黏附分子-1(vascular celladhesionmolecule-1),从而减少了EOS 向组织的迁移。另外,由于口服糖皮质激素对血液循环中EOS 有一定的抑制作用,因此一些中重度老年特应性皮炎患者使用度普利尤单抗治疗后,由于口服糖皮质激素减量,因而导致EOS 数量增加。
由于本试验纳入的病例数很少,且只有少数患者接受了血清总IgE 和外周血EOS 的监测。在12 例治疗前后接受血清总IgE 监测的患者中,有5 例患者的血清总IgE 值达到了5000KU/L,超出了仪器的最高检测范围,因此在后续的跟踪中,血清总IgE 值的变化并未被发现。在中国特应性皮炎患者中,关于度普利尤单抗对外周血EOS 及血清总IgE 的影响,需进行大样本研究及长期随访。本试验中,有2 例患者用药后出现了头痛症状,占10.0%,但这2 例患者的头痛症状都很轻微,未经任何治疗而自行好转,且无其他严重副作用出现。已有研究表明,度普利尤单抗与安慰剂组相比,二者副作用的发生率相当,且大部分都是短暂的轻度和轻度副作用[9]。温广东等[10]研究指出,度普利尤单抗治疗组的主要副作用是结膜炎、鼻咽炎、上呼吸道感染及头痛;度普利尤单抗治疗的患者中,注射部位局部反应的发生率是10% 左右。目前的研究还没有发现患者应用度普利尤单抗后的其他实验室安全指标、生命体征、心电图等方面出现明显异常。Deleuran 等在一项多中心的开放性研究中表明,度普利尤单抗每周给药300mg,有些病人进行了长达76 周的跟踪,发现此药副作用的发生率与之前的许多报道相似。本研究的局限性是,中重度老年特应性皮炎病例数较少,且原治疗方案的降级并不一致,因此,关于度普利尤单抗对中重度老年特应性皮炎的长期疗效还有待于进一步验证,同时还需长期跟踪了解炎症指标的变化,以及不良反应的发生情况。另外,本研究中患者的治疗时间较短,且有一定的偏差,这均需通过后期的研究进一步完善。
综上所述,中重度老年特应性皮炎患者使用度普利尤单抗治疗,可有效控制和减轻临床症状,改善生存质量,且用药相对安全。