保留中央凹或标准内界膜剥除联合玻璃体切割术治疗近视牵引性黄斑病变的Meta分析

柴宛璇，游志鹏，胡寒英，赵永吉，苏晓涵

0 引言

病理性近视是指与巩膜、脉络膜和视网膜退行性变化相关的高度近视，与视网膜的萎缩性、牵引性和新生血管性病变密切相关[1]。近年来随着光学相干断层扫描技术的发展，病理性近视后极部视网膜的异常结构逐渐清晰并得到重视。Panozzo等[2]首次提出近视牵引性黄斑病变(myopic traction maculopathy,MTM)一词来描述病理性近视眼的中心凹牵引变化，主要包括视网膜劈裂、中央凹脱离、黄斑裂孔伴或不伴视网膜脱离等改变。MTM的发病机制主要包括不完全玻璃体后脱离、视网膜前膜、内界膜僵硬等引起的内向牵引力和后巩膜葡萄肿、眼轴延长等引起的外向牵引力[3-9]。随着近视人群发病率逐年升高，MTM需引起高度重视。

标准内界膜剥除术(complete internal limiting membrane peeling,CMIP)即剥除血管弓内的全部内界膜，理论上能彻底解除视网膜前牵引，改善视网膜顺应性，更好地贴合后巩膜葡萄肿[10]，是目前临床上广泛应用的术式之一，但因病理性近视患者眼底视网膜菲薄的特性，器械对黄斑区菲薄的视网膜易造成机械牵引导致中心凹组织缺失[11]，术后可能出现全层黄斑裂孔(full-thickness macular hole,FTMH)甚至视网膜脱离，限制了该手术的发展。在此基础上，日本学者[12]提出保留中心凹的内界膜剥除术(fovea-sparing internal limiting membrane peeling,FSIP)，认为保留中心凹Müller细胞的结构有助于提高中心视敏度并减少术后并发症的发生。近些年来，这两种术式均广泛应用于治疗MTM，但疗效仍存在一些争议。本研究采用系统评价的方法，旨在比较MTM患者玻璃体手术中不同内界膜处理方式的疗效及安全性，为临床应用提供参考依据，现将结果报告如下。

1 材料和方法

1.1材料计算机检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science数据库。收集有关玻璃体切割术联合FSIP或CMIP治疗MTM的对比研究。发表时间限定为2000-01-01/2022-07-01。中文检索词为黄斑病变、视网膜劈裂症、黄斑裂孔、视网膜前膜、视网膜脱离、近视、内界膜、玻璃体切割术、中心凹。英文检索词为myopic traction,retinal detachment,epiretinal membrane,retinoschisis,vitreomacular,retinal perforations,myopia,vitrectomy,internal limiting membrane peeling,fovea-sparing。选定的关键词被用作自由词、截断词和主题词，进行交叉匹配。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。纳入标准：(1)研究对象：近视度数>-6.0D且伴有中央凹牵引性疾病患者；(2)干预措施：玻璃体切割术联合FSIP或CMIP的对比；(3)结局指标：主要指标包括最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)的变化值、视网膜中央凹厚度(central foveal thickness,CFT)的变化值和术后FTMH发生率，次要指标包括视力改善率和黄斑区解剖复位率；(4)随访时间>6mo。排除标准：(1)非干预措施对照、单臂研究、综述或病例报告；(2)无法提取数据或数据无法计算的研究、摘要、信件、社论和会议记录；(3)针对同一研究人群重复发表的文献，只选择最新最全的资料。

1.2方法数据提取：由两名研究者单独进行筛选文献并评估，提取作者姓名、发表年份、试验类型、国家、患眼数量、疾病类型、手术方式、眼内填充物、随访时间和结局指标等测量结果。提取数据后相互核对，如有分歧，咨询第三方寻求判断。质量评估：由两名评价员按照Newcastle Ottawa Scale(NOS)评估风险量表对纳入研究进行证据分级，该量表提供了总共9颗星的分数。连续收集且有代表性的病例、与暴露组来自统一人群、可靠的档案记录或架构式访谈、研究开始时无研究对象发生终点事件、盲法独立评价或档案记录、随访时间足够长及随访完整均可记1分，控制了重要的或其他的混杂因素可记2分。5分及以上表明研究质量相对较高。

统计学分析：采用RevMan5.4统计软件录入数据进行统计学分析，二分类变量采用RR值作为效应值指标，连续性变量则采用加权平均数比较。通过进行χ2检验和I2计算分析异质性，当I2<50%和P>0.05时表示纳入的研究无明显异质性则采用固定效应模型进行分析。而当I2>50%和P<0.05提示有较大的异质性，采用随机效应模型合并效应量。当存在在明显的异质性时，Stata16.0统计软件进行Meta回归和敏感性分析。Egger检验评估发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索与纳入研究的结果两名评价者独立进行文献检索、筛选文献、资料提取及质量评价，初步确定了244篇文献，删除重复文献后共142篇。根据阅读文章标题和摘要，排除74篇文献，其中31篇与本研究内容无关，另外43篇为综述、荟萃分析、病例报告或会议摘要。对剩余68篇文献进行全文评估，其中49篇研究为非干预对照或研究目的、对象不符合纳入标准，7篇研究无法获取原始数据被排除在外。其余12项符合我们纳入标准的研究[12-23]均被纳入了最终的荟萃分析，见图1。其中，2篇[16,20]为前瞻性病例对照研究，10篇[12-15,17-19,21-23]为回顾性队列研究；3篇[16-17,22]由中文撰写，9篇[12-15,18-21,23]由英文撰写。

图1 文献筛选流程及结果 *：知网(n=49)、万方(n=5)、维普数据库(n=16)、PubMed(n=41)、Embase(n=57)、Cochrane Library(n=17)、Web of Science(n=57)。

2.2纳入研究的文献特征与偏倚风险评估纳入研究的12项[12-23]研究共涉及484眼，7项[16-22]研究高度近视黄斑劈裂，其余5项[12-15,23]研究MTM；结局指标分析来源于FSIP组的203眼和CMIP组的281眼；纳入的研究中，1项[20]在埃及进行，4项[12,14-15,18]在日本进行，7项[13,16-17,19,21-23]在中国进行；7项[14-15,18-22]研究中使用亮蓝G染色剥除内界膜，余研究[12-13,15-17,23]使用吲哚菁绿染色，其中Shiraki等[15]研究中使用两种内界膜染色剂。除1项[20]研究未提及眼内填充物外，余11项研究[12-19,21-23]手术最后均使用无菌空气或惰性气体填充，见表1。文献质量风险评估量表，见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 文献质量评估NOS量表

2.3Meta分析结果

2.3.1两组患者术后BCVA改善率的Meta分析结果用于统计分析时BCVA均转换为最小角度分辨率的对数(LogMAR)。改善大于等于2行或0.2LogMAR则被认为BCVA改善，有7项研究[12-15,17-18,21]285眼描述BCVA改善率，研究间未发现异质性(P=0.52，I2=0%)，采用固定效应模型，FSIP组患者术后BCVA改善率高于CMIP组，差异具有统计学意义(RR=1.50,95%CI:1.22～1.85,P=0.0002)，见图2，Egger检验证实发表偏倚较小(P=0.462)。共11项研究[12-17,19-23]469眼分析比较了BCVA的变化值，两组患者术后视觉效果均较术前有所改善，但FSIP组患者BCVA好转幅度更明显,差异有统计学意义(SMD=0.52,95%CI:0.20～0.85,P=0.002)，见图3，Egger检验证实发表偏倚较小(P=0.3860)。研究之间发现显著的异质性(P=0.003,I2=62%)，采用随机效应模型，Meta回归评估异质性发现研究年份、疾病类型、研究类型及随访时间均对异质性无统计学上的影响，见表3。敏感性分析结果提示Xin等[13]为异质性的主要来源，核查该文献设计、方法及数据统计均无明显异常，考虑是因为研究对象的基线视力较差，排除该研究后合并分析剩余研究，两组之间的差异仍具有统计学意义(SMD=0.32,95%CI:0.12～0.52,P=0.002)，且异质性降低(P=0.14,I2=33%)，原结果无改变。

表3 Meta回归结果

图2 两组患者术后BCVA改善率的Meta分析结果。

图3 两组患者BCVA变化值的Meta分析结果。

2.3.2两组患者术后FTMH发生率的Meta分析结果共有12项[12-23]研究484眼比较术后FTMH的发生率，FSIP组为0.49%(1/203眼)，CMIP组为10.32%(29/281眼)，研究之间未发现异质性(P=1.00,I2=0%)，采用固定效应模型，与CMIP组相比，FSIP组术后FTMH的发生率显著降低，差异有统计学意义(RR=0.23,95%CI:0.10～0.54,P=0.0008)，见图4，Egger检验证实发表偏倚较小(P=0.568)。

图4 两组患者术后FTMH发生率的Meta分析结果。

2.3.3两组患者术后CFT变化值的Meta分析9项研究[13-14,16-17,19-23]322眼比较CFT的变化值，研究之间未发现异质性(P=0.89,I2=0%),采用固定效应模型，FSIP组与CMIP组CFT变化值之间差异无统计学意义(SMD=0.04,95%CI:-0.19～0.26,P=0.75)，见图5，Egger检验证实发表偏倚较小(P=0.999)。

图5 两组患者术后CFT变化值的Meta分析。

2.3.4两组患者术后黄斑区解剖复位率的Meta分析黄斑中心凹脱离复位，劈裂腔完全消失被认为黄斑区解剖复位，有5项研究[16-17,19,21-22]219眼描述了术后黄斑区解剖复位率，研究之间未发现异质性(P=0.54,I2=0%),采用固定效应模型，FSIP组与CMIP组术后黄斑区解剖复位率之间差异无统计学意义(RR=1.12,95%CI:0.94～1.32,P=0.20)，见图6，Egger检验证实发表偏倚较小(P=0.085)。

图6 两组患者术后中心凹完全解剖复位率的Meta分析。

3 讨论

本文回顾了FSIP或CMIP均联合玻璃体切割术治疗MTM的对比研究12项共484眼，两组患者术后解剖改善结果相似，CFT厚度变化及解剖复位率均无统计学意义，但在改善视觉效果及降低术后黄斑裂孔发生率上，FSIP术明显优于CMIP术。

VanderBeek等[24]通过病例观察发现视网膜的相对不顺应性是由于内界膜的生物力学硬度随年龄增加而增加。就纳入的所有研究而言，两种术式在改善黄斑区结构上均较术前取得了显著改善，但在比较CFT的平均变化和解剖复位率上两种术式并没有统计学的差异。我们认为无论是CMIP术还是FSIP术均可以剥除僵硬的内界膜及黏连的玻璃体皮质、视网膜前胶原蛋白及细胞成分构成的弹性支架、视网膜前膜等结构[25-26]，解除视网膜前结构对黄斑的牵引，促进视网膜复位。由于切向牵引被认为是MTM发展的主要因素，因此保留的内界膜应该足够小以释放中央凹周围的所有牵引力[27]。目前对于保留中央凹内界膜面积尚无一致结论，最早提出该术式的Shimada等[12]保留了1个视盘直径的内界膜区域，后Ho等[23]保留300～500μm直径的中心凹内界膜，应佳等[16]继续将直径缩小至200μm，这些研究结论认为保留内界膜范围不够小可能会在术后引起收缩造成黄斑水肿影响视力。由这些研究结论我们可以推测保留下来的中央凹内界膜直径对于黄斑区结构的预后影响不大，当然随着保留面积越小，对术者和器械的要求也就越高。

尽管在结构改善上我们没有观察到差异，但在BCVA的平均变化和改善率上，FSIP显现了统计学上的优势。这与此前的荟萃分析结果一致[28-29]。因研究对象术前BCVA存在较大差异，且随访时间不一致，故结局指标中我们没有纳入随访最终BCVA，而是选择了BCVA的平均变化值进行比较。Baba等[30]曾报道术后视力的恢复与光感受器内外段及外界膜完整性等正常中心凹形态的存在密切相关，这与我们的结果似乎是相矛盾的。这是因为视敏度还取决于黄斑中心凹处的Müller细胞的完整性，Müller细胞是横跨整个视网膜的放射状神经胶质细胞，具有高折射率、光定向的特点，能以最小的失真和低损失介导视网膜的图像传输，起到视纤维的作用[31]。除视觉传导外，Müller细胞同样可以维持视神经纤维束紧密连接，CMIP术损伤中央凹结构会导致视神经纤维失去结构支持，可能造成视神经纤维层开裂[32]，增加术后FTMH的发生率。FSIP理论上可以预防该区域的医源性创伤，通过保留中央凹Müller细胞及其末梢的完整性及降低术后并发症发生率来提高患者视力。因此FSIP术日益被眼底外科医生所青睐，但Chen等[33]报道该术式中保留下来的小范围内界膜长时间随访可能会出现类似黄斑前膜收缩而引起视力损伤。

此外，对于手术过程中涉及到的染料和眼内填充物也需关注。几乎所有的生物染料均对视网膜有毒性，Li等[34]认为治疗黄斑裂孔手术中使用亮蓝染色视力改善率明显高于曲安奈德、台盼蓝及吲哚菁绿。Mito等[35]曾报告因吲哚菁绿毒性致1例近视牵引性黄斑病变术后患者出现中央暗点及鼻侧视野缺损。Uemoto等[36]认为高度近视眼惰性气体填充视网膜复位成功率高，且气体填塞时间越长，MHRD成功闭合率越高。但Yao等[37]表明黄斑劈裂术后视网膜复位所需时间约为6mo，完全视网膜复位可能更需要延长至12mo。而研究中常使用的C3F8、SF6在眼内仅存在1～2mo，无菌空气时间则更短。当然也有Kim等[38]研究也认为有无气体填充对于行CMIP术的黄斑劈裂患者疗效相当。故目前眼内填充疗效对比仍不确切。

本研究存在的局限性有：(1)纳入的研究大多数是小样本、回顾性、短时间、亚裔中的研究，这可能对结果有所影响，因此未来仍需要更大样本、更长时间、更多人种的前瞻性研究来验证现有结论。(2)在BCVA平均变化这一主要结果指标中也出现了较大的异质性，尽管Meta回归及敏感性分析验证了结论较为稳健，但缺乏对中心凹内界膜预留直径、染料和眼内填充物等资料的数据，无法进一步行亚组分析。(3)我们对部分纳入研究中以中位数表示的结局指标进行了均数及标准差的转换以扩大分析。

综上所述，本Meta分析证实在治疗MTM中，FSIP和CMIP相比，术后解剖改善相当且可获得更好的视觉效果，同时预防术后黄斑裂孔的发生。未来仍需进行长时间随访研究证实FSIP的有效性及安全性。