原发性慢性肾脏病患者脂质代谢及凝血功能变化及临床意义

罗 军， 耿克明， 张赟辉， 汪 宏

(安徽省黄山市人民医院肾内科， 安徽 黄山 245000)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是现阶段危害人类身心健康的常见病变，患病率仅次于心脑血管疾病和恶性肿瘤，文献报道全球患病率已达14.3%，我国年龄>18岁的人群患病率约10.8%，且近年来正逐渐升高[1]。CKD按病因不同可分为原发性和继发性两类，其中原发性病变主要为原发性肾小球肾炎，包括IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomeruloscleroisis，FSGS)以及膜性肾病等，患者主要表现为水肿、血尿或蛋白尿等症状，随病程进展可致肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)并引起贫血、感染或心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)等并发症[2,3]。既往研究认为由于肾功能损害，CKD患者常合并脂质代谢和凝血功能异常，检测相关指标不仅有利于评估病情严重程度，对预测CVD也可能具有一定参考价值，但在原发性CKD患者中应用的报道尚较为少见[4]。本研究主要分析原发性CKD患者脂质代谢和凝血功能变化情况及其与病情严重程度和CVD发病风险的关系，为CKD诊治水平进步和改善患者预后提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2020年1月至2022年4月我院接受的CKD患者120例为样本进行横断面研究，男性64例，女性56例，年龄23～88岁，平均(60.25±15.09)岁，患者体质量指数(body mass index，BMI)为17.2～29.0kg/m2，平均(23.24±2.71)kg/m2，初次或者既往病理诊断为IgA肾病53例(44.17%)、非IgA系膜增生肾小球肾炎(non-IgA mesangial proliferative glomerulonephritis，non-IgA MsPGN)21例(17.50%)、膜性肾病38例(31.67%)以及FSGS 8例，CKD分期分别为1期16例(13.33%)、2期24例(20.00%)、3期24例(20.00%)、4期20例(16.67%)以及5期36例(30.00%)。纳入标准：①符合原发性肾小球肾炎诊断标准，患者有肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)降低、血尿或蛋白尿等症状体征，且B超引导病理活检显示存在肾组织病理改变和免疫复合物沉积[5]。②CKD分期为1～5期[1]；③年龄≥18岁；④此前1个月内未接收降血脂或抗凝等治疗；⑤患者知晓本研究内容并自愿签署同意书。排除标准：①高血压、糖尿病或系统性红斑狼疮等病变所致继发性CKD；②合并药物、手术或创伤等等其它引起肾损伤的因素；③肾移植患者；④合并感染、恶性肿瘤或肝脏病变；⑤合并心血管疾病史；⑥合并其它影响脂质代谢或凝血功能的病变；⑦正接受透析治疗者；⑧妊娠期或哺乳期患者。本研究内容已经黄山市人民医院伦理委员会审核通过。

1.2研究方法

1.2.1临床资料采集：患者入院后详细采集性别、年龄和既往病史等基本资料，完善相关检查，测量身高、体重和收缩压(systolic blood pressure，SBP)和舒张压(diastolic，blood pressure，DBP)等一般资料；GFR、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和血肌酐(serum creatinine，Scr)等肾功能指标；总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，apoA1)及apoB等血脂代谢指标；纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、D二聚体(D-dimer，D-D)、活化部分凝血酶原时间(activited partial thomboplastin time，APTT)、纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products，FDP)、凝血酶凝结时间(thrombin time，TT)、凝血酶原时间(prothombin time，PT)及国际化标准比值(international normalized ratio，INR)等凝血功能指标。

1.2.2数据分析：根据《2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》[6]诊断CVD，具体包括冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVM)和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)。比较不同分期CKD患者脂质代谢和凝血功能，并分析各项指标与CKD患者肾功能的关系，然后按照是否合并CVD将患者分为CVD组和对照组，比较两组各项指标。

2 结 果

2.1CVD组和对照组临床资料比较：120例CKD患者中合并CVD者34例(28.33%)，CVD组CKD分期5期患者占比、BUN、Scr、TC、LDL-C以及FIB均高于对照组，HDL-C低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 CVD组和对照组临床资料比较

2.2CKD患者脂质代谢和凝血功能与CKD分期的相关性分析：CKD分期与脂质代谢指标HDL-C、apoA1和apoB呈负相关性(P<0.05)，与凝血功能指标PT、FIB、D-D和INR均呈正相关性(P<0.05)，见表2，图1。

图1 CKD患者脂质代谢和凝血功能与CKD分期相关性散点图

表2 CKD患者脂质代谢和凝血功能与CKD分期的相关性分析

2.3CKD合并CVD患病风险的二元Logistic回归分析：以CKD患者是否合并CVD为因变量(合并CVD=1、未合并CVD=0)，以两组临床资料中具有统计学意义的指标为自变量进行二元Logistic回归分析，结果显示TC、HDL-C和FIB与CKD患者并发CVD存在密切联系(P<0.05)，见表3。

表3 CKD合并CVD患病风险的二元Logistic回归分析

2.4CKD合并CVD的Logistic预测模型建立及校准：经二元Logistic回归分析，CKD患者并发CVD的预测模型方程为logit(P)=-2.864+0.571×(TC)-2.748×(HDL-C)+0.620×(FIB)，且Hosmer-Lemeshow拟合度检验显示该模型期望值与实际观测值相比差异未见统计学意义(χ2=6.965，P=0.540)，见图2。

图2 Logistic回归模型Hosmer-Lemeshow拟合度校准曲线

2.5Logistics回归模型对CKD合并CVD的预测价值分析：ROC曲线分析结果显示，以脂质代谢和凝血功能指标为基础构建的Logistic回归模型预测CKD患者并发CVD临床价值，结果显示以>0.221为cutoff值时AUC为0.807(95%CI:0.725～0.873)，敏感度和特异度分别为82.35%和69.77%，具有良好临床价值，见图3。

图3 Logistic回归模型预测CKD患者并发CVD的ROC曲线

3 讨 论

CKD是CVD常见高危因素，既往研究认为CKD患者CVD发生率约为同龄普通人群的5～8倍，同时导致患者死亡风险升高10～30倍，在全部CKD病死患者中占比可达44%～51%，可见CVD是导致CKD患者死亡的首要因素。积极控制CVD有利于缓解CKD病情进展，改善患者预后，故在早期就需要积极采取有效措施进行预防和治疗，但目前仍缺乏具有良好准确率和可重复性的预测指标。

脂质代谢与CKD病情进展存在密切联系，既往研究认为脂肪酸和胆固醇摄取、合成以及氧化等各个环节代谢异常均可导致肾脏内脂质沉积，激活炎症通路，引起肾组织氧化损伤和纤维化[7]。原发性CKD又可引起脂质代谢紊乱，其机制涉及脂质摄入减少、丢失过多和和代谢失衡等多个环节，早期主要与羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy -3-methyl-glutaryl-coenzyme A，HMGCoA)还原酶和酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶2(Acyl-Coenzyme A Cholesterol Acyltransferase，ACAT2)表达增加，同时LDL和HDL受体减少，导致TC和TG清除受阻有关[8]。因此CKD患者常合并脂质代谢异常，倪小秋等[9]报道显示合并血脂异常的老年CKD 1～2期患者肾微血管病变和肾小管损伤程度明显增加，且蛋白尿症状更为严重。本研究中原发性CKD患者分期与脂质代谢指标HDL-C、apoA1和apoB呈负相关性，表明脂质代谢异常与CKD病情严重程度存在密切联系。既往研究表明HDL-C是将胆固醇逆转运至肝脏进行清除的重要载体，而apoA1为HDL-C主要蛋白成分，因此apoA1表达减少可抑制HDL-C功能并导致脂质代谢异常发生[10]。由于脂质代谢异常又是CVD发病的重要危险因素，因此监测血脂水平可为预测CVD发病风险提供参考。

凝血功能紊乱是CKD常见并发症，本研究结果显示CKD分期与凝血功能指标PT、FIB、D-D和INR均呈明显正相关性，表明随着病情进展，CKD患者血管内皮损伤加重且血小板异常活化，导致凝血纤溶系统平衡破坏和血液高凝状态，血栓形成风险增加，进而可能引起CVD等并发症，与谢晖等[11]报道结果大致相近。既往研究表明FIB是在肝细胞中合成的纤维蛋白前体，可在凝血的最后阶段活化并促使血液凝固，其表达水平升高是血液高凝状态的重要标志，并可作为预测心脑血管疾病的独立危险因子[12]。苏文等[13]报道显示纤维蛋白原≥3.45 g/L的急性心肌梗死患者累计心源性死亡率明显升高，且校正其它危险因素后仍可独立预测心源性死亡(HR=1.23，95%CI:1.04～1.46)。为进一步明确原发性CKD患者脂质代谢和凝血功能指标与CVD发病风险的关系，本研究采用二元Logistic回归分析显示，TC、HDL-C和FIB是与CVD密切相关的指标，纳入这3项指标建立的回归模型方程为logit(P)=-2.864+0.571×(TC)-2.748×(HDL-C)+0.620×(FIB)，用于预测CKD患者并发CVD的AUC为0.807(95%CI:0.725～0.873)，敏感度为82.35%，特异度为69.77%，且拟合度分析显示该模型期望值与实际观测值相比差异未见统计学意义，表明该模型具有良好准确率和可靠性，可为预防原发性CKD患者并发CVD提供参考信息，因此CKD患者入院时，可通过测量TC、HDL-C和FIB等指标，并带入Logistic回归模型计算logit(P)数值，然后与cutoff值比较并判断CVD发病风险。但CKD患者并发CVD的危险因素并非仅有脂质代谢和凝血功能异常，其它还可能包括神经内分泌、炎症损伤、氧化应激或尿毒症等，因此后续研究还需要扩大样本容量，纳入更多指标进行分析，从而建立更为准确的预测模型，促进CKD治疗水平进一步发展。

综上所述，原发性CKD患者脂质代谢和凝血功能存在明显异常，且与CKD分期存在明显相关性，采用TC、HDL-C和FIB等指标建立Logistic回归模型预测CKD患者CVD并发风险具有良好参考价值。