达格列净对射血分数降低的心力衰竭患者的效果观察

刘荣志, 林子祥, 陈海晋, 邱小燕, 何建军, 万 宇, 文声昕, 陈少源

(华中科技大学协和深圳医院 心血管内科, 广东 深圳, 518000)

射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)是临床中较为严重的心脏疾病，其主要发病机制为心脏出现收缩、舒张等功能性障碍，造成动脉输送血液功能衰退，且多数患者预后较差[1-2]。达格列净对肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收具有选择性抑制作用，对机体炎症反应、内质网应激、胰岛素抵抗等均具有抑制效能，并能降低心血管并发症风险[3-4], 是近年来首个被证实可降低心力衰竭患者病死率的药物[5]。趋化因子是一类参与免疫调节及免疫病理反应的多肽分子, CXC趋化因子配体16(CXCL16)是其亚家族成员之一，可直接作用于心肌细胞，影响心肌结构和功能[6]。基质细胞衍生因子-1(SDF-1)又称为CXCL-12, 在心肌细胞损伤及凋零的炎症反应中具有重要作用[7]。亲环素A(CypA)是动脉粥样硬化中主要的活性氧(ROS)诱导因子，其在缺氧/复氧条件下可抑制H9c2心肌细胞的凋亡。本研究探讨达格列净对HFrEF患者CXCL16、SDF-1、CypA水平的影响及其与心脏重塑指标的相关性，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月—2022年5月在本院接受治疗的156例HFrEF患者为研究对象，按照干预治疗方案的不同分为干预组和对照组，每组78例。干预组男43例，女35例; 年龄58～75岁，平均(64.27±5.05)岁; 病程1～4年，平均(3.02±0.55)年; 纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅲ级47例，Ⅳ级31例。对照组男46例，女32例; 年龄57～76岁，平均(63.92±5.87)岁; 病程1～5年，平均(3.35±0.67)年; NYHA心功能分级为Ⅲ级44例, Ⅳ级34例。2组患者性别、年龄、平均病程、NYHA心功能分级等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准: ① 患者就诊时的临床症状及相关实验室指标检测结果均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[8]中心力衰竭相关诊断标准; ② 患者年龄未超过80岁; ③ 患者入院时NYHA心功能分级为Ⅲ、Ⅳ级; ④ 患者临床资料完整且临床依从性较好; ⑤ 患者经心脏彩超检测显示左心室射血分数(LVEF)<40%。排除标准: ① 对本研究应用药物过敏者; ② 患者处于妊娠期内; ③ 合并心源性休克、血容量不足低血压等禁忌证者; ④ 心包疾病者; ⑤ 合并严重脑出血、脑梗死等患者; ⑥合并严重病毒或细菌感染者; ⑦ 血肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dL)或估算肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)。

1.2 方法

对照组采用常规标准化药物干预治疗，包括口服螺内酯片(海南海神同洲制药有限公司，国药准字H46020690)1片/次, 1次/d; 口服倍他乐克片(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20150044)1片/次, 1次/d; 口服培哚普利叔丁胺片(天津施维雅制药有限公司，国药准字H20034503)1片/次, 1次/d; 口服托拉塞米片(南京正科医药股份有限公司，国药准字H20052493)1片/次, 1次/d。干预组在对照组基础上加服达格列净片(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040)1片/次, 1次/d。2组均连续治疗2个月。

1.3 观察指标

① 比较2组临床疗效，分为显效、有效、无效。显效: 心功能提升≥2级，心率、体力活动正常，临床症状消失或明显减轻; 有效: 心功能提升1级，心率改善，体力活动轻度受限，临床症状缓解; 无效: 未达到显效与有效标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。② 比较2组治疗前后CXCL16、SDF-1、CypA水平, SDF-1水平采用双色免疫荧光标记流式细胞仪检测, CXCL16、CypA水平采用酶联免疫法检测。③ 分析CXCL16、SDF-1、CypA水平变化与临床疗效的相关性。④ 比较2组治疗前后N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。⑤ 比较2组治疗前后心室重塑指标[左室舒张末期内径(LVEDd)、左室收缩末期内径(LVESd)、LVEF]水平，应用彩色多普勒心动图仪进行测量。⑥ 分析CXCL16、SDF-1、CypA与心室重塑指标的相关性。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0进行数据的统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较行t检验，计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验，采用Pearson相关系数分析HFrEF患者CXCL16、SDF-1、CypA水平与心室重塑指标的相关性，采用Spearman相关系数分析CXCL16、SDF-1、CypA水平变化与临床疗效的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较

干预组总有效率为89.74%, 高于对照组的73.08%, 差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组临床疗效比较[n(%)]

2.2 2组治疗前后CXCL16、SDF-1、CypA水平比较

2组治疗前CXCL16、SDF-1、CypA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组治疗后CXCL16、CypA水平较治疗前降低，SDF-1水平较治疗前升高，且干预组治疗后CXCL16、CypA水平低于对照组, SDF-1水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后CXCL16、SDF-1、CypA水平比较

2.3 CXCL16、SDF-1、CypA水平与临床疗效的相关性

Spearman相关系数分析显示, CXCL16、CypA水平与临床疗效呈显著正相关(P<0.05), SDF-1水平与临床疗效呈显著负相关(P<0.05), 见表3、图1。

表3 CXCL16、SDF-1、CypA水平与临床疗效的相关性

2.4 2组治疗前后NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平比较

2组治疗前NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组治疗后上述指标水平较治疗前降低，且干预组治疗后各指标水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平比较

2.5 2组治疗前后心室重塑指标比较

2组治疗前LVEF、LVEDd、LVESd比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组治疗后LVEDd、LVESd均较治疗前降低, LVEF较治疗前升高，且干预组治疗后LVEDd低于对照组, LVEF高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后心室重塑指标比较

2.6 CXCL16、SDF-1、CypA与心室重塑指标的相关性

Pearson相关系数分析显示, CXCL16、SDF-1、CypA均与LVEF、LVEDd具有显著相关性(P<0.05)。见图2。

3 讨 论

临床研究[9]显示, HFrEF患者发病机制具有多样性，除了患者自身存在的心血管疾病外，各种感染疾病、心动过速、心律失常等都是造成HFrEF发病的重要因素。达格列净既往被用于糖尿病患者的治疗，主要是因为该药物能控制经肾过滤后的葡萄糖重吸收来促进血糖指标达到正常水平[10]。NT-proBNP是一类在临床用于评估HFrEF患者治疗效果、危险度分级的重要因子[11]; hs-CRP作为一类炎性因子，可有效反映HFrEF患者病情严重程度，其水平异常高表达与心力衰竭患者的病情严重程度呈正相关[12-13]; cTnI是心肌细胞中特有的一类抗原，能够反映机体心肌受损情况; TNF-α是反映机体炎性状态的重要指标, TNF-α可诱导蛋白质的过度合成并减缓其分解速度，进而促进肌动蛋白、肌球蛋白的过度堆积，而这也是造成心肌肥厚的重要机制; 此外, TNF-α还可以通过核转录因子途径促进心肌组织金属蛋白酶的快速合成来加剧心肌重构，最终导致机体心功能减退[14]。本研究结果显示，应用达格列净药物干预治疗的患者的NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、TNF-α水平较对照组患者改善更为显著，提示患者应用达格列净后，其心脏功能得到有效改善，与杨攀等[15]研究结果基本一致。

CXCL16是新近发现的CXC家族成员之一，研究[16]发现CXCL16在稳定性心绞痛患者中呈异常表达，同时急性心肌梗死患者CXCL16水平较正常人群明显升高，导致患者发生心血管不良事件的概率大大增加。SDF-1是一类可以促进内皮祖细胞聚集并提高其迁移、分化活性的趋化因子，对血管的愈合、再生具有促进作用[17]。目前研究[18]认为血小板在急性心肌梗死的发生、发展中具有重要作用，围绕抗血小板展开相应的治疗是防控急性心肌梗死复发的首选靶点。CypA在多种炎性疾病中均呈异常表达，既往研究[19]显示该因子对血管具有刺激作用，可提高平滑肌增殖活性，促使内皮细胞黏附，加速炎性细胞趋化，抑制心肌细胞凋亡，从而参与心血管重构，提示CypA异常表达是介导心力衰竭发病的关键环节。本研究结果显示，应用达格列净干预治疗的患者的CXCL16、SDF-1、CypA改善更显著，分析原因可能是该药物活性更高，且药物中的葡萄糖苷结构对增加其稳定性具有重要效用，对粥样硬化斑块的炎性细胞浸润进程具有一定的减缓效果，进而减轻了心肌的氧化应激反应[20]。本研究发现干预组患者心室重塑指标显著改善，也进一步证实了达格列净对促进心室重塑的积极作用。本研究结果还发现, CXCL16、SDF-1、CypA与LVEF、LVEDd均有显著相关性，提示上述3项指标可对HFrEF患者心室重塑及左心室功能等进行评估，为后续临床制订针对性的诊疗方案提供依据。

综上所述，达格列净治疗HFrEF患者的疗效较好，可改善CXCL16、SDF-1、CypA及心室重塑指标的水平，对提高患者生存质量具有积极的作用。