口服中药致不良反应文献分析及应对策略*

苏开燕，杨全军，赵赟，张剑萍，郭澄

（上海交通大学医学院附属第六人民医院，上海 200233）

中药为我国传统医药的重要组成部分，在防病治病、促进中华文明发展方面都发挥着重要作用。随着国家一系列促进中医药发展政策的出台，中药及其制剂在养生、治未病、治慢病等方面等表现出了独有的优势［1］。大众认为，口服中药材来自天然，无毒副作用，且大部分口服中药制剂属非处方药，易获得，导致药品不良反应（ADR）频发。除了药材的自身因素和患者本身的因素，口服中药及其制剂还客观存在不规范使用情况，增加ADR 的发生。本研究中以“汤剂”“中成药”“不良反应”等为关键词，检索2000 年至2022 年中国知网、维普、万方数据库中有关口服中药的药品不良事件（ADE），排除了由于患者本身误用、滥用、合并用药及由于合并疾病而产生的ADR，从中药传统汤剂、口服中药制剂两大类分类别分析报道的口服中药ADE，并探讨ADR 的发生原因和应对策略，为临床安全、有效、经济、合理使用口服中药提供参考。现报道如下。

1 口服中药致ADR

1.1 中药传统汤剂

中药传统汤剂是指按照传统中医理论，将中药饮片或粗颗粒加水浸泡、煎煮后去渣取汁而得的液体制剂，是我国应用最早且最广泛的中药剂型［2］。中药传统汤剂的ADR 累及皮肤及其附件、消化系统、神经系统、血液系统、呼吸系统［3-15］，其中皮肤及其附件损害发生率最高。中药传统汤剂成分复杂，通常采取处方对比法［10，15］、斑贴试验法［9］、查阅文献法［13］或综合判定引起ADR 的药材。引起ADR 的单味中药及主要临床表现见表1。蜈蚣、关木通为有毒药材，细辛、贯众为小毒药材，无毒的单味中药也可能引起ADR。但单味中药引发的ADR 均为偶发性病例，除与用药有关外，也与患者个体差异有关。若怀疑存在ADR 应立即停用，以免引起严重后果。

1.2 口服中药制剂

大部分口服中药制剂药品说明书上的ADR 过于简单，可能误导患者认为口服中药制剂无ADR，导致滥用、误用而增多ADR。马兜铃酸易引发肾功能损害，美国食品和药物管理局（FDA）于2001 年6 月20 日宣布终止使用含马兜铃酸的口服中药制剂［16］。口服中药制剂的ADR 累及消化系统、皮肤及其附件、泌尿系统、神经系统、血液系统、呼吸系统［17-22］，其中消化系统损害发生率最高。引起ADR 的口服中药制剂及主要临床表现见表1。ADR 可能累及多个系统，如正清风痛宁缓释片和抗骨增生胶囊的ADR 累及皮肤及其附件和消化系统；有的药品说明书中已标注ADR，部分药品说明书中的ADR 为“尚不明确”，如强筋健骨片、还少胶囊、固本益肠片等。

表1 单味中药和口服中药制剂药品不良反应主要临床表现及累及系统Tab.1 Main clinical manifestations and involved systems of ADR induced by the single Chinese medicine and oral Chinese medicine preparations

2 产生ADR 的原因

2.1 药材因素

1）药材品种。药材可能含有毒性成分，如虎杖中由于含有鞣质，长期大量应用可能会诱导肝功能损伤，引起脂肪肝、肝硬化等［25］。2）药材产地。药材原产地不同，如山豆根分为广豆根（主产于广西）和北豆根（主产于辽宁、山西、河北等），山豆根可能会产生呕吐等ADR，北豆根具有清热解毒功效，未见ADR。3）药材炮制方法。药材通过炮制可改变药性、去除杂质，消除或降低毒烈性，确保用药安全，如天仙子含有阿托品，炮制可破坏药物的莨菪烷结构［26］。蜈蚣、贯众是有毒药物，使用前需水漂、加热或加辅料共制去毒减少因炮制不当带来的ADR［27-28］。4）药材加工流通环节。药材在加工流通环节中可能受到污染，如中药材储藏不当造成霉变产生黄曲霉素，口服中药制剂在生产过程中也会因发酵而产生黄曲霉素等。

2.2 配伍不当

方剂配伍组成的基本原则讲究君、臣、佐、使，配伍得当，增效减毒；配伍不当，就会引发ADR［29］。如藜芦和人参联用可能会引发抽搐、呕吐，甘草和甘遂联用会使药物毒性增强。中药和西药配伍不当也会引发ADR，如含有甘草的中药传统汤剂不能与阿司匹林联用，否则会引发炎性水肿；含有附子、草乌的中药传统汤剂与氨基苷类抗菌药物联用会增加神经毒性；溴化钾、溴化钠或碘化钠与朱砂安神丸联用会产生有毒的溴化汞或碘化汞，引发药源性肠炎［30］。

2.3 未辨证论治

中药在临床应用时应辨证施治，若不对证下药、随证加减，可能会导致ADR。如寒凉的蛇胆川贝液治疗寒咳症，轻则久咳不愈，重则可能引起支气管炎、肺炎等其他病症，且长期服用苦寒药物会引起消化道反应等。不同地域环境会使人的生活习惯不同，形成不同的个人体质，临床应用时需对不同地理气候环境的患者使用不同处方。如广东地区患者多出现湿热证候，常用清热药和祛湿药［31］。

2.4 个体差异

由于种族、性别、年龄、遗传、教育程度等差异，患者对药物的敏感度、耐受度及依从性都不同，个体差异可能是引发ADR 的原因。如有的中药汤剂用法为温热时服用50%，5 h 后再服用50%，而有些患者为了方便，会选择保存太久或过夜服用，汤液长时间保存酶分解受到影响，细菌繁殖滋生，导致出现ADR［32］。曾月婵等［33］的研究发现，老年人基础疾病多，肝肾血流量相对少，代谢功能减慢，易发生药物蓄积中毒。部分儿童服用含小檗碱的中药（黄柏、黄连）后，由于体内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶而产生急性溶血和黄疸［34］。

2.5 其他

临床实际应用中，中药师调剂的中药与医师处方不符也有可能造成ADR，如野菊花偏清热解毒，黄菊花偏疏散风热，白菊花平肝明目，临床易混用；另外，部分药品说明书上未标出全部组分或仅标组分不标含量，如六神丸、消炎解毒丸、牛黄解毒丸同含雄黄，同时使用会导致超量，可能引发ADR。

3 应对策略

3.1 加强中药质量控制

中药的制备包括种植、采收、加工、炮制、提取、制剂、运输、贮存等多道工序，质量控制贯穿于每个环节。种植方面，可建立中药材种植《中药材生产质量管理规范》（GAP）基地，严格管控每个步骤，避免外界环境对中药的污染，从根本上保证中药质量。严格按《药品生产质量管理规范》（GMP）要求炮制，保证中药传统汤剂及其制剂的质量；严格遵照《药品经营质量管理规范》（GSP）的标准，保证中药运输中的质量。

3.2 促进临床科学、合理用药

医院是减少ADR 的重要阵地，应加强相关医师的中药配伍知识培训。对于老年人及体虚患者，宜采用药性平和的药品，并严格控制药品用量。给药途径首选口服，其次为肌肉注射，最后选择静脉注射。使用有毒药物时应先从小剂量开始逐步加量。医师开具处方前应仔细询问患者既往ADR史，若有可疑药物及确定的致敏药物，应在病历的显著位置加以记录，以免再次用药。临床使用前药师需严格审核处方，充分了解患者基础病情和既往ADR史，做好药物服用方式及服用时间的健康宣教，并嘱患者不能自采和自配药品或自行盲目使用中药，提高患者的用药依从性，以减少ADR，确保临床治疗的效果。

3.3 完善口服中药ADR 上传制度

目前，很多口服中药制剂药品说明书中的ADR 项多为“尚不明确”［35］，且对于临床发现的安全隐患和新的ADR 报道及国家药品监督管理局的通报，均未及时在药品说明书中给予更新［36］。生产企业、药品监管部门应加强药品上市后的安全性研究工作，及时更新ADR，保障公众用药安全。相较于口服中药制剂，中药传统汤剂的ADR 报告率相对较低，可能是由于口服中药制剂有明确厂家及生产批号，便于上报。医疗机构需针对中医诊断特色（如患者神色形态、舌象脉象和中药材的产地、炮制与否等）增加中药传统汤剂ADR 报告表项目，鼓励医护人员做到“有依据则报”，并对易引起ADR 的中药进行建档监测。

3.4 建立和完善中药ADR 数据库

医药科研人员需加强对ADR 的收集和分析，尤其需对国内外影响较大的中药ADE 进行深入研究，总结和分析引起ADR 的中药机制及预防措施。建立中药ADR 的文献数据库，方便查询，有利于对ADR 发生机制、药物相互作用开展深入研究。

3.5 小结

口服中药制剂成分天然，药性温和，临床疗效良好。在确保中医药治疗优势的基础上，应加大中药材的监管力度，加强质量控制，保证临床科学、合理用药，完善传统中药汤剂及口服中药制剂的ADR 上报制度，积极开展ADR 机制研究，确定早期预警敏感指标，建立和完善中药ADR 数据库，最大限度地减少或避免中药ADR 的发生，确保治疗的有效性，改善患者的预后生存质量。