以风险控制为核心的中药外源性有害残留物标准建设初步成效及展望

左甜甜

中国食品药品检定研究院

国家药品监督管理局中药质量研究与评价重点实验室

金红宇＊

中国食品药品检定研究院

国家药品监督管理局中药质量研究与评价重点实验室

王莹

中国食品药品检定研究院

国家药品监督管理局中药质量研究与评价重点实验室

刘丽娜

中国食品药品检定研究院

国家药品监督管理局中药质量研究与评价重点实验室

魏锋

中国食品药品检定研究院

国家药品监督管理局中药质量研究与评价重点实验室

于健东

中国食品药品检定研究院

国家药品监督管理局中药质量研究与评价重点实验室

马双成＊

中国食品药品检定研究院

国家药品监督管理局中药质量研究与评价重点实验室

中药是中华民族的瑰宝，自古以来在预防和治疗疾病中都发挥着重大作用。中药安全性问题被全社会高度关注，随着环境污染的日益严重，中药在种植过程农药、化肥的滥用，中药饮片炮制、加工不规范等都可能影响到中药质量，影响广大人民群众的用药安全。同时，有害残留物问题严重影响中药品质并已成为阻碍中药出口和中药走向国际化的主要问题之一，妨碍了中药产业的发展。

中药可能存在的外源性有害残留物主要包括重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素、二氧化硫等。其检测、风险评估、安全标准已成为影响中药国际贸易的最重要技术壁垒之一，成为制约中药走向国际化、现代化的“瓶颈”。具体来讲，中药基质复杂，有害残留物检测指标多、含量低、测定难度大、检测技术缺失，增加了监管的难度。此外，中药外源性有害残留物的科学风险评估是制定合理限量标准的基础，更是保障中药安全的重要技术手段。然而，中药作为药品，有其自身的特点，受环境因素（包括水、土壤等）影响较多。因此，迫切需要建立符合中药使用特点的外源性有害残留物检测技术、风险评估及安全标准体系，以期为健全中药有害残留物安全技术标准体系、有效应对药害事件发生、保障人民用药安全提供技术支撑；同时，为客观、科学地评价中药外源性有害残留物对人体的健康风险，以及制定科学、实用、与国际接轨的残留物安全标准提供重要的科学依据，并促进中药产业健康持续高质量发展。

本文梳理了中药外源性有害残留物检测技术和限量标准的发展过程，通过对国家药典委员会中药安全性质量控制专业委员会（原第十一届国家药典委员会中药风险评估专业委员会）成立后所建立的符合中药使用特点的外源性有害残留物安全性评价体系（包括收录于《中国药典》2020年版中的一系列检测方法、限量标准、指导原则等），以及在应对突发药品安全事件发现风险、评估风险、控制风险所取得的一系列成效进行总结，以期为中药质量安全标准建设提供参考思路。

1 中药外源性有害残留物检测平台建设

由中国食品药品检定研究院和国家药典委员会牵头，组织全国 20 余家药品检验单位及部分科研院所，在“十一五”到“十三五”期间依托于国家科技重大专项以及国务院药品医疗器械审评审批制度改革课题等建立了中药400余种农药多残留GC-MS/MS 和LC-MS/MS 检测平台、40 种重金属检测平台、基于金属元素指纹图谱的药材产地分析方法、基于in vitro PBET/Caco-2 和in vitro PBET/MDCK 细胞模型的中药重金属生物可给性分析方法、中药真菌毒素LC-MS/MS 检测平台、16 种多环芳烃检测方法以及二氧化硫残留量测定方法，极大地提升了我国中药外源性有害残留物的整体检测技术水平，并达到国际先进水平。

1.1 建立中药农药多残留检测平台

依托于以上课题，笔者团队建立了涵盖多种技术、方法互补又有机联系的农药多残留检测平台，主要包括前处理和检测平台两部分内容。根据中药药用部位不同，干扰成分各异的特点，建立农药残留前处理技术平台，提取方法包括超声、振荡、匀浆等；净化方法包括凝胶渗透色谱、固相萃取、固相分散净化等。所建立的检测平台涵盖3 个子平台[1-5]：①常用农药检测平台。检测技术包括高效率的气质联用（GC-MS/MS） 和液质联用（HPLC-MS/MS）技术，以及高专属性的气相、液相技术，兼顾筛查定性与准确定量的技术要求；检测指标涵盖我国禁限用农药、高毒农药、常用农药，涉及农药300 余种，单体成分420 个。多数农药检测灵敏度达到0.01mg/kg 的国际规范要求。开发了气相色谱（GC）分析中的分析保护剂技术，有效克服基质效应，提升检测灵敏度，使用高效、方便。②禁用农药检测平台。采用GC-MS/MS 和HPLC-MS/MS 技术，根据质谱的特点和要求，兼顾不同基质的复杂性，归纳总结了3 套样品前处理方法，包括直接提取法、快速样品处理法及固相萃取法，为不同性质的样品提供了前处理选择，最终形成了药材及饮片33种禁用农药多残留测定法。此方法已被收录于《中国药典》2020年版，对于植物类药材及饮片禁用农药加以监控，是从源头上保障中药品质的重要举措，故此平台方法的建立具有很强的社会价值。③农药多残留高通量筛查平台。利 用 LC-QTOF 和 APGCQTOF 结合数据库建立了中药近500 种农药的快速高通量筛查平台，并采用不同基质药材验证平台的可靠性。此平台相比于常规方法，更加快速易操作，且避免多种农药对照品的购买和测定，既能节省资源，又可提高检验效率和质量，可应用于中药农药残留的初步筛查。此外，针对中药种植中使用的植物生长素，建立了23 种植物生长素多残留检测平台，开展样品筛查，并在党参、麦冬等品种中对比研究了植物生长素对中药质量的影响。

1.2 建立中药重金属及有害元素检测平台

所建立的检测平台涵盖40 种有毒有害元素，涵盖原子吸收分光光度法（AAS）、原子荧光分光光度法（AFS）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）3 种检测技术，可保证涉及的每种元素都至少有2种方法可供检测选择。这样既充分发挥了3 种方法各自优势，技术互补，又可以互相验证，应用单位也可以根据检测成本、检测目的不同进行灵活选择。此外，采用ICPMS 首创性地建立了中药重金属及有害元素的系列分析方法，包括：多种毒性元素非靶向快速筛查分析平台、基于金属元素指纹图谱的药材产地分析方法、基于体外生理原理提取法（in vitro PBET）的中药重金属生物可给性分析方法、基于in vitro PBET/细胞模型的中药重金属生物利用度分析方法、基于高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱法（HPLC-ICP-MS） 和生物可给性的砷形态、价态分析方法。

1.2.1 多种毒性元素非靶向快速筛查分析平台

中药经微波消解前处理后，笔者团队采用ICP-MS，选择全谱元素快速扫描模式，测定27 种重金属及有害元素的残留量[6]，并将所建立的方法应用于2015年国家药品抽检的西洋参和山楂样品分析中。结果显示，西洋参和山楂中铅、镉、砷、汞、铜的残留量均低于药典限定范围。西洋参含有多种人体所必需的微量元素，如锰、铁、锌、硒、锡等，其中铁的含量最高，锌的含量其次。山楂中铁、锌、锰等含量较丰富。《美国药典》通则＜232＞及欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）颁布的金属催化剂在西洋参和山楂中的含量均很低。而铝、铜、钡这3 种元素，对健康可能具有潜在的危害，在西洋参和山楂中均有一定的含量。

1.2.2 基于金属元素指纹图谱的药材产地分析方法

笔者团队以当归为研究对象，以15 种金属元素为检测指标，首次提出一种用于药材产地分析的四步骤综合性策略，对样品进行了系统性地产地分析及安全性评价[7]。步骤1 为样品收集，包括收集道地药材以及来自非道地产区的样品；步骤 2 为采用ICPMS 建立中药金属元素指纹图谱；步骤3 为化学计量学分析，包括聚类分析、主成分分析（PCA）和自组织映射神经网络（SOM）等多元统计分析，对不同产地药材金属元素进行聚类和评价，并找到不同产地样品存在差异的指标；步骤 4 为风险评估，对不同产地药材金属元素的安全状况及风险进行评价。结果显示，来自不同产地的56 批当归药材中不同元素的平均含量呈现如下规律：磷＞镁＞铝＞铁＞锰＞锌＞锶＞铜＞钒＞钠＞镍＞铅＞砷＞硒＞镉，且多元统计分析结果表明，来自同一产地的样品基本可以较好地聚类在一起。该研究建立了当归药材中多元素全定量分析方法，所提出的四步骤综合性分析策略可准确、高效地分析和评价不同产地当归的无机元素，为药材的道地性与元素的相关性研究提供一种新的研究模式，并为道地药材的质量控制、资源的可持续利用提供新思路。

1.2.3 基于in vitroPBET 的中药重金属生物可给性分析方法

在实际情况中，中药重金属残留量不一定会被人体完全吸收，若将中药本身重金属的残留总量用于中药重金属的风险评估可能会高估其对人体的危害。针对部分动物药重金属残留量较高的情况，笔者团队以in vitro PBET 为前处理方法，以ICP-MS 为测定方法，首创性地建立了地龙等9种72 批次动物药中铅、镉、总砷、总汞和铜的人体生物可给性分析方法。结果表明，9 种动物药中铅、镉、砷、汞和铜的生物可给性为1.5%～51.3%，胃相中的生物可给性大于肠相，且元素在胃相和肠相的生物可给性均遵从如下规律：镉＞砷＞铅＞铜＞汞[8]。将中药重金属生物可给性视为经口的最大生物利用率用于机体对重金属内暴露总量的计算，既反映了机体暴露污染物的最坏情况，达到保护大多数人群的目的，又可以避免传统的评估中假设污染物全部被机体吸收，导致政府采取不必要且昂贵的干预措施[9]。

1.2.4 基于in vitroPBET/细胞模型的中药重金属生物利用度分析方法

笔者团队采用跨膜转运技术，以我国传统动物药地龙为研究对象，首次通过in vitro PBET 模拟胃、肠消化的二步消化法，建立体外消化/MDCK 细胞模型。进一步与 ICP-MS 联用测定地龙中砷和镉的生物利用度[10]。结果显示，经过MDCK 细胞转运后, 地龙中镉的生物利用度为10.13%～64.16% ; 砷的生物利用度为2.72%～46.57%。同时，通过in vitro PBET 模拟胃、肠消化的二步消化法建立体外消化/Caco-2 细胞模型，并与ICPMS 联用，建立适用于中药基质的重金属生物利用度第二种评价模型[11-13]。结果显示，经过Caco-2 细胞转运后，3 批白花蛇舌草中镉的生物利用度为1.60%～6.62%[12]，13 批地龙中镉的生物利用度为3.29%～14.17%，9 批水蛭中镉的生物利用度为4.32%～12.61%[13]。体外模拟消化/细胞模型是测定中药重金属生物利用度的全新并有效的技术手段。该研究为客观、科学地评价中药重金属对人体的健康风险提供新思路，为制定科学、合理的重金属限量标准提供科学依据，并节约了中药资源。

1.2.5 基于HPLC-ICP-MS和生物可给性的砷形态、价态分析方法

基于HPLC-ICP-MS 检测系统和生物可给性，笔者团队建立了动物药中砷形态、价态（包括三价砷、五价砷、一甲基砷、二甲基砷、砷甜菜碱、砷胆碱等）分析方法，并基于形态、价态砷的测定结果进行风险评估[14-15]。结果表明，砷的生物可给性为12.1%～69.1%,三价砷和五价砷为主要形态、价态[14]。

1.3 建立中药真菌毒素检测平台

笔者团队建立了HPLC 柱后光化学衍生荧光法及HPLC-MS/MS 检测技术，检测指标包括黄曲霉毒素等多种真菌毒素，方法检出限达到0.3μg/kg 以下，专属性强，达到国际先进水平[16-17]。此外，笔者团队建立了胶体金免疫层析技术，用于定量检测中药黄曲霉毒素B1，可提高检测效率，降低检测成本[18]。为保证检测数据的可靠性，进行了方法学验证，结果准确。

1.4 建立二氧化硫残留量测定法

中药存在非法过度硫黄熏蒸的现象。从满足监管需要出发，笔者团队建立了中药二氧化硫残留量蒸馏-滴定测定法。为进一步提高该方法的专属性和灵敏度，建立了二氧化硫残留量离子色谱法（IC）。根据二氧化硫易被酸分解、蒸馏的性质，设计了水蒸气蒸馏装置，所有实验室可自行搭建，成本低，使用方便、高效。离子色谱法专属性强，方法检出限达到1mg/kg。该离子色谱法为首创，达到国际先进水平。

依托于所建立的二氧化硫残留量测定法，笔者团队针对2013年媒体报道硫熏当归等现象，快速反应，明确硫熏的作用，锁定硫熏中药的范围，评估残留情况及毒性影响，提出了硫黄熏蒸是药材产地初加工的一种形式，有利于部分药材的干燥、贮藏，但不应用于药材的增色。并提出了可以适度硫熏的10 个药材品种名单，有区别地拟定了允许适度硫熏和禁止硫熏的药材二氧化硫残留限量标准。随后，笔者团队广泛开展了硫熏对中药质量影响研究工作，同时规范硫熏工艺，积极开发硫熏替代方法。

在《中国药典》2010年版增补本收录二氧化硫残留限量标准后，中国食品药品检定研究院适时开展全国评价性抽验，各省局严厉打击药材非法硫熏行为。通过上述工作，药材二氧化硫残留量合格率从低于50%提升至80%以上。

2 符合中药使用特点的中药外源性有害残留物风险评估技术体系建设

笔者团队以风险评估的科学理论为依据，总结近几年的实践数据与经验，系统设计，通过开展多省市的普通居民入户调查以及医院处方系统调查，获取中药消费频率和消费量等重要数据，结合中药合理的健康指导值分配系数以及中药煎煮（提取）后服用的用药特点，提出符合中药使用特点的中药外源性有害残留物风险评估的原则和基本程序[19]。

在风险评估过程中，危害识别和危害特征描述的核心目的是确定剂量-反应关系或健康指导值。笔者团队及时追踪国际相关研究进展，对于世界卫生组织（WHO）、美国环境保护局（USEPA）等国际公认的健康指导值进行汇总、比较和论证，确认适用于中药外源性有害残留物的健康指导值。

暴露评估是风险评估的核心内容。笔者团队充分考虑中药的暴露特点，首创性地提出了适用于中药暴露量（Exp）的计算公式：

式中，C 为外源性有害残留物的实测值；W 为人体体重，一般为63kg；AT 为平均寿命天数=365 天×70年；t 为考虑中药煎煮（提取）后服用的用药特点，经过煎煮等方式提取后中药外源性有害残留物的转移率。对于评估过程中所涉及的其他中药特有的重要参数, 包括中药服用频率（EF）、服用时间（ED）、服用量（IR）等，笔者团队对所积累的24 038份入户调查和2193 份中药处方调查报告数据进行梳理，反复论证，确定上述参数，最终建立符合中药使用特点的暴露量的计算模型（即暴露评估模型）。

风险评估的第4 步为风险特征描述，建立符合中药使用特点的健康风险评估模型，具体研究方法如下。

对于农药残留，采用危害指数法分别进行急性和慢性风险评估。对于重金属及有害元素，根据WHO 推荐的2 种风险特征描述方法。对于已确立健康指导值的重金属，建议采用危害指数法（HI）对风险进行描述：

Exp 为公式（1）计算得到的暴露量；SF 为安全因子；HBGV即健康指导值，为WHO 推荐的最新参考值。若HI ≤1，则健康风险较低；若HI ＞1，则风险应予以关注。

对于尚未建立或已撤销健康指导值的重金属，建议采用暴露限值法（MOE）对风险进行描述：

Exp 为公式（1）计算得到的暴露量；SF 为安全因子；BMDL为WHO 推荐的外源性有害残留物的基准剂量下限。若HI ≤1，则健康风险需要被关注；若HI ＞1，则风险较低。

基于所建立的符合中药使用特点的中药外源性有害残留物风险评估技术体系，笔者团队对10种常用的1017 批样本中农药残留量进行监测、评估和风险排序，初步得出结论为农药检出率较高，但残留水平低，超标率并不高。故归结为“面”上风险较小，但在部分“线与点”上可能有较高风险[5]。部分“线与点”上，主要是指在花类和部分果实类药材、部分多年生根与根茎类药材中检出率高，风险较大，且部分有禁用农药检出，应作为监管重点。此外，对个别可能污染较为严重的药材（如人参、枸杞子）开展了大规模样品筛查，并采用国际通用的兽药残留风险排序矩阵法对人参中检出农药风险进行排序，得到人参中含有六氯苯、甲拌磷、总六六六、五氯硝基苯4 种高风险农药，风险得分均≥28；2,4-滴丁酯等5 种中风险农药，风险得分均在15～20；多菌灵等17种低风险农药，风险得分均≤12[3]。针对人参、枸杞子存在的农药风险问题，向国家药品监管部门发出了《关于报送人参中五氯硝基苯农药残留安全风险的报告》和《关于提请加强枸杞子农药残留监管的报告》，建议加强地方监管，并适时启动专项监督检查，使风险管理更具科学性和时效性。

笔者团队对在全国范围内于 2016～2019年常用的、大宗药材重金属及有害元素残留量的监测数据进行了风险评估。结果显示，2245 批植物药中铅、镉、砷、汞、铜的平均含量分别为1.566、0.299、0.391、0.074、8.386 mg/kg。风险评估结果显示，对于一般暴露人群，中药重金属的健康风险是可接受的[20]。此外，考虑到重金属的毒性不仅与其绝对含量有关，更与实际被吸收而发挥作用的含量密切相关。笔者团队将生物可给性及生物有效性纳入中药有害污染物风险评估的范畴。通过In vitro PBET，模拟胃、肠消化对于药材中镉的生物可给性进行考察，并应用于风险评估中。结果表明，黄连、川芎、乌药中镉潜在的非致癌性风险较低，但莪术的健康风险需要被关注[9]。并基于所建立的In vitro PBET/ Caco-2 细胞模型以及In vitro PBET/ MDCK 细胞模型评价重金属的生物有效性。结果显示，经过Caco-2 细胞和MDCK 细胞转运后，即考虑重金属的生物有效性后，所有批次地龙和水蛭的风险均可接受[13]。

笔者团队于2015年对220余种常用药材、部分中成药制剂（总计2100 批次样品）开展了中药黄曲霉毒素筛查工作，并进行风险评估。结果表明，黄曲霉毒素虽然整体检出率不高，但部分品种包括莲子、槟榔、使君子等检出较高，其中莲子检出率高达80%[21]。此外，对全国市场上10种常用药材及饮片品种的亚硫酸盐进行了初步健康风险评估。结果显示，从整体水平看，人群单一摄入10 种药材及饮片暴露二氧化硫的健康风险较低，但对于二氧化硫残留量超标的样品，健康风险需要被关注。不同品种药材及饮片摄入二氧化硫的风险排序为党参＞粉葛＞牛膝＞天花粉＞天冬＞山药＞白芍＞白及＞白术＞天麻[22]。

基于上述系列研究，笔者团队起草了《中药中外源性有害残留物安全风险评估技术指导原则》，并拟收录于第五版《国家药品标准工作手册》；制定了英文版《中药中重金属风险评估技术指导原则》（Technical Guidelines for Risk Assessment of Heavy Metals in Traditional Chinese Medicines）、《中药中农药残留风险评估技术指导原则》（Technical Guidelines for Risk Assessment of Pesticides in Traditional Chinese Medicines）、《 中药中黄曲霉毒素风险评估技术指导原则》（Technical Guidelines for Risk Assessment of Aflatoxin in Traditional Chinese Medicines），提交到WHO；将中药中重金属、农药残留、黄曲霉毒素残留数据和风险评估结果分别整理成技术报告，提交到WHO；通过系统设计，开发和完善了“中药残留物数据分析与风险评估系统”软件，并获得著作权，涵盖中药外源性有害残留物数据库、多种统计分析功能以及风险评估功能等，旨在以一种系统化的形式达到智能搜索、风险评估、互联网共享的目的。

3 中药外源性有害残留物质量安全标准体系建设

由国家药典委员会中药安全性质量控制专业委员会（原第十一届国家药典委员会中药风险评估专业委员会）牵头，笔者团队通过系统设计，首创性地建立了能够反映我国人群中药消费特点的暴露评估参数，包括中药使用频率、使用量、使用时间等，充分考虑中药的暴露特点。并考虑到中药一般经过煎煮后服用或者提取后制成制剂使用的特点，结合前期研究得到的中药煎煮（提取）后重金属转移率的结果，提出了符合中药使用特点的最大限量理论值的计算公式。与原公式（Exp=IR×C/W）相比，公式（1）中增加了人类平均寿命（AT）、中药服用频率（EF）、暴露年限（ED）和加工转移率（t）参数，修订了收录于《中国药典》2015年版四部的《中药有害残留物限量制定指导原则》。基于修订后的公式，提出了药材及饮片（植物类）中重金属及有害元素一致性限量指导值：铅不得过5mg/kg，镉不得过1mg/kg，砷不得过2mg/kg，汞不得过0.2mg/kg，铜不得过20mg/kg。修订后的《中药有害残留物限量制定指导原则》收录于《中国药典》2020年版四部通则，同时《中药中外源性有害残留物安全风险评估技术指导原则》拟收录于第五版《国家药品标准工作手册》[23]。

首次建立了中药注射剂重金属及有害元素残留限量检查法及限量标准。所建立的中药注射剂重金属及有害元素残留限量检查法 包 括AAS、AFS 及ICP-MS等。规定有必要对样品是否需要消解进行对比考察，消解方式推荐采用微波消解法。对于中药注射剂重金属及有害元素残留限量的研究，以半数致死量（LD50）为主要指标，开展毒理学实验，确定注射/口服吸收差异系数为20。以食品添加剂联合专家委员会（FAO/WHO）对各元素评估报告中提出的健康指导值（HBGV）为基础，按照每周7 天，标准体重60kg 折算成每日允许摄入量（ADI）。再按照20 倍注射/口服吸收差异系数折算注射每日允许摄入量，适度取整调整，最终确定中药注射剂重金属及有害元素的限量标准为：按各品种项下每日最大使用量计算，铅不得过12μg，镉不得过3μg，砷不得过6μg，汞不得过2μg，铜不得过150μg。本法及所制定的限量属于国际首创，已被《中国药典》2010年版第二增补本采纳。

选择10 种常用植物类药材，涵盖根茎、果实、花叶、果皮等不同药用部位，经过连续3年收集产地及流通渠道的2771 批次样品。通过交叉复核建立了专属性强、可操作性强、结果准确的“农药残留量测定法-第五法 药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定法”，并建立 “药材和饮片检定通则”中的药材及饮片（植物类）33 种禁用农药残留标准。此2 项标准收录于《中国药典》2020年版四部通则。通过严谨的限量标准，反制源头种植阶段滥用农药乱象，严把中药安全关，从点、线、面多个层次构建中药农药残留安全标准体系。此外，所建立的“铅、镉、砷、汞、铜测定法”“黄曲霉毒素测定法-第一法（液相色谱法） 光化学衍生法”“农药残留量测定法-第一法有机氯类农药残留量测定法（色谱法）”“药材和饮片检定通则-药材及饮片（矿物类除外）的二氧化硫残留量不得过150mg/kg”“二氧化硫残留量测定法-第三法（离子色谱法）” 5 项标准先后收入《中国药典》通则[24-25]。

针对中药硫黄熏蒸问题，基于广泛的风险评估，向国家药典委员会提出了建议：在党参、白芍、白术、白及、葛根、山药、天花粉、天冬、天麻、牛膝10 种药材和饮片项下二氧化硫残留量应不得过400mg/kg，并已收入《中国药典》2010年版增补本。对于其他不允许硫熏的药材，二氧化硫残留量不得过150mg/kg。针对部分药材贮藏过程中易染黄曲霉的问题，笔者团队在广泛筛查基础上，拟定了40 余种易染黄曲霉的药材名单，并向国家药典委员会提出建议。目前，《中国药典》2020年版已收录柏子仁、莲子、槟榔、使君子、麦芽、肉豆蔻、决明子、九香虫、土鳖虫、马钱子、蜂房11 个品种项下的黄曲霉毒素限量标准[26]。针对中药农药残留污染问题，深入产地调研，结合中药种植生产实际情况，就人参、枸杞子、金银花、菊花、陈皮等农药残留污染的重点品种进行专项研究，锁定主要污染的农药种类等风险因素，制定针对性的检测方法，同时推进以农药登记、科学施用为核心的科研攻关。目前，《中国药典》2020年版已在人参、西洋参、红参3 个品种项下增加有机氯类农药残留限度要求。基于风险评估，《中国药典》先后在黄芪、枸杞子、甘草、金银花、山楂、白芍、丹参、西洋参、酸枣仁、栀子、山茱萸、桃仁、三七、人参、黄精、葛根、当归、白芷18 种药材和饮片项下收录重金属及有害元素的残留限量标准[26-27]。并基于风险评估，将植物类药材中镉的限量标准提高到不得过1mg/kg。

综上，该项目建立的外源性有害残留物安全技术标准，总计42 项先后收录于《中国药典》各品种项下。

4 展望与建议

4.1 严控中药外源性有害残留物污染

中药作为人们防病治病的特殊商品，其产业链长且复杂，在种植、加工、贮藏等过程中可能受到外源性有害残留物的污染，对使用者的健康产生潜在威胁。建议建立符合GAP 要求的药材基地，强化科学规范种植对药材产业发展的支撑作用。建议实施药材规范化种植，严选药材栽培环境，严禁使用禁用农药，减少使用高毒农药和化肥。改善中药仓储条件，避免不恰当的仓储，包括过量硫熏、超剂量辐照等引入的外源性有害残留物污染。改进药材包装和炮制技术，最大程度地降低运输、加工过程中导致的污染。采取相应的措施对已污染的产地进行修复，包括化学修复、物理修复、微生物修复等，或将多种修复技术综合应用，以期达到最佳效果[28-29]。

4.2 建议坚持技术创新，并提升第三方检测能力

中药外源性有害残留物具有区别于中药有效成分的很多特点，从检测角度看，残留量低、检测难度大、技术复杂、检测成本高。考虑到外源性有害残留物安全性相关检测成本较高，建议鼓励第三方实验室以及地方药品检验所发挥更大的作用，开展检测服务，并建议开展相关培训，包括复杂基质条件下多残留检测方法研究与分析质量控制技术，提升检测能力，保障检测结果准确、可靠。同时，考虑到大型仪器存在仪器价格昂贵、不方便携带、前处理方法复杂等问题，建议加快中药有害物质快速检测方法（包括酶分析法、胶体金免疫层析法、生物化学传感器法、荧光标记技术、酶联免疫吸附检测法等）的建立和相关培训，以实现实时、实地检测，加强中药安全性监管。

4.3 建议进一步完善中药外源性有害残留物风险评估技术体系

目前，笔者团队初步建立了符合中药使用特点的确定性风险评估技术体系，并指导外源性有害残留物限量标准的制定。然而，不同年龄阶段或人群所经历的风险差异较大，多变性和随机性贯穿中药重金属风险传递的全过程，导致中药外源性有害残留物风险评估的不确定性和潜在复杂性。有别于以单点值为输出的传统确定性风险评估方法，概率风险评估以尽可能定量化表征风险评估中的不确定性及变异性对风险评估造成的影响为出发点，提供暴露风险的范围和可能性的估计，避免高估或低估健康风险，促进风险管理和决策的改进[30-32]。因此，建议进一步探索符合中药使用特点的概率风险评估方法，为制定更加科学、合理并切合实际的限量标准提供依据。此外，建议构建中药外源性有害残留物风险-效益评价体系，包括初步确定风险和效益的潜在因子，建立风险和效益价值树，以所治疗疾病的性质、临床疗效、不良反应等因素为代表，分别按其严重程度、持续时间和发生率的高低，对各项指标分配权重，最后采用统一标准评分，得到风险效益比，并指导相关限量的制定。

4.4 建议完善外源性有害残留物污染监测数据库

《中国药典》2020年版新增33 种禁用农药残留一致性限量标准和有关指导原则以及植物类药材及饮片重金属及有害元素一致性限量指导值。由于缺乏较为完善的风险监测系统，尚无法做到对中药农药残留、重金属等污染情况的精准和实时把控。通过近十年的研究，笔者团队基于国家科技重大专项以及国务院药品医疗器械审评审批制度改革课题等初步构建了万余批次中药外源性有害残留物数据库。药品检验部门通过日常检验、药品评价性抽验工作，也积累了大量外源性有害残留物污染数据。迫切需要将这些数据加以梳理、整合和进一步完善。建议继续积极建立和完善中药外源性有害残留物污染监测数据库，构建中药有害残留物数据监测系统。同时采用科学的风险评估方法识别高风险中药品种，以提高检验效率、降低检测成本，并为中药安全性监管政策的制定提供基础数据支撑。