单用氨基葡萄糖治疗骨关节炎有效性和安全性的Meta 分析

王俊瑛，周 岚，李 燕，罗希莹

（1.昆明医科大学图书馆，云南 昆明 650500；2.昆明医科大学第三附属医院临床营养科，云南 昆明 650100；3.昆明医科大学公共卫生学院，云南 昆明 650500）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的慢性骨科疾病，发病机制尚未明确，临床表现以关节软骨退变为主，发病率较高，且多见于中老年人群，目前仍然缺乏理想的药物来延缓及逆转病情[1]。氨基葡萄糖被认为对骨关节炎疼痛有缓解作用，是全球第4 大最常用的膳食补充剂，广泛用于OA 的预防和治疗[2]。近年来，多项研究提示氨基葡萄糖治疗OA疗效并不优于安慰剂[3-5]，但也有研究认为氨基葡萄糖治疗OA 有效[6-9]。目前，相关研究干预措施多数为氨基葡萄糖与其他药物的联合使用，单用氨基葡萄糖治疗OA 效果尚不明确。因此，本研究纳入检索数据库建库以来至今，单用氨基葡萄糖（包括盐酸/硫酸氨基葡萄糖）治疗OA 的随机对照试验（RCT）进行Meta 分析，以探讨单用氨基葡萄糖在OA 治疗中的疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为RCT；②研究对象：确诊为骨关节炎的患者；③干预措施：试验组采用口服氨基葡萄糖（硫酸或盐酸氨基葡萄糖）治疗，治疗≥6 周，对照组采用安慰剂；④观察结局指标：疼痛视觉模拟评分法（VAS）和/或西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表（WOMAC）。WOMAC 可分为疼痛（pain）评分、身体功能（physical function）评分和总评分（total），包含了整个骨关节炎的基本症状和体征。排除标准：①干预措施为氨基葡萄糖与其他药物联合应用的试验或缺乏安慰剂对照的试验；②非随机对照试验；③研究数据无法提取或合并的文献；④重复发表的文献。

1.2 检索策略 计算机检索CNKI、VIP、CBM、Wan－Fang Data、PubMed、EMbase 和The Cochrane Library（Cochrane Central Register of Controlled Trials）等中外文数据库。中文检索词为：氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖、氨糖、葡糖胺、葡萄糖胺、骨关节炎、骨关节、骨性关节炎、膝骨关节炎、预防、治疗应用、用法、用量、标准、指南、副作用、不良反应、随机对照试验。英文检索词为：glucosamine、glucosamine sulfate、sulfate,glucosamine、glucosamine hydrochloride、osteoarthritis、OA、Osteoarthritis,Knee、drug therapy、RCT、randomized controlled trial、humans。检索途径：MeSH 检索和关键词检索。检索时限：建库以来至2021 年6 月30 日。

1.3 文献筛选与质量评价 由2 名研究人员独立进行文献筛选和质量评价，然后进行交叉核对，如遇分歧，讨论解决或由第3 方裁定。首先阅读文章的题目和摘要，排除非随机对照试验，再根据文献的纳入和排除标准进行全文阅读，对照研究设计、研究对象、干预措施、观察结局指标等进行筛选。偏倚风险评价采用Cochrane 手册5.1.0 推荐的RCT 偏倚风险评估工具。所检索的数据库和各数据库检查文献数具体如下：CNKI（n=98）、VIP（n=32）、CBM（n=97）、Wan－Fang（n=101）、PubMed（n=156）、EMbase（n=254）、The Cochrane Library（n=248）、Web of Science（n=251）。

1.4 统计学分析 采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.4 软件进行Meta 分析。若各研究结果间无统计学异质性（P≥0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型进行Meta 分析。若各研究结果间有统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型进行Meta 分析。数值变量采用标准化均数差（SMD）作为效应量，分类变量采用比值比（OR）作为效应量，各效应量均提供95%置信区间（confidence interval，CI）。以漏斗图分析纳入Meta 分析的文献是否存在潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共获得相关文献1237 篇，经逐层筛选，最终纳入11 篇RCTs[5，10-19]，包括1962例患者，其中试验组985 例，对照组977 例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评价结果 纳入分析的11 篇RCTs 中，试验组的干预措施均为口服氨基葡萄糖（硫酸或盐酸氨基葡萄糖），治疗时间≥6 周；对照组均为安慰剂。11 篇文献的偏倚风险评价结果均显示研究质量较好。纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 VAS 6 篇文献[5，10-15]采用了VAS 指标评价氨基葡萄糖治疗OA 的效果，其中氨基葡萄糖治疗组263例，对照组267 例。异质性检验提示研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.97），采用固定效应模型分析。以VAS 评分改变量进行Meta 分析时，两组比较，差异无统计学意义[MD=-0.13，95%CI（-0.49，0.23），P=0.47]，见图2。漏斗图呈不对称分布，提示存在发表偏倚，见图3。

图2 两组治疗OA 患者VAS 的Meta 分析森林图

图3 两组治疗OA 患者VAS 的漏斗图

2.3.2 短期（≤16 周）治疗患者的VAS 评分 6 篇文献[5，10-15]报告了不同干预周期下口服氨基葡萄糖治疗OA 的疗效，其中1 篇的观察周期为2 年[11]，其他5 篇[10，12-15]（氨基葡萄糖治疗组111 例，对照组116 例）的观察周期≤16 周。对这5 篇文献进行Meta分析，异质性检验提示研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.93），采用固定效应模型分析。以VAS 评分改变量进行Meta 分析，两组比较，差异无统计学意义[MD=-0.12，95%CI（-0.59，0.34），P=0.60]，见图4。

图4 两组短期（≤16 周）治疗OA 患者VAS 的Meta 分析森林图

2.3.3 WOMAC 疼痛评分 有5 篇[5，11，17-19]文献采用了WOMAC 疼痛评分评价氨基葡萄糖治疗OA 的效果，异质性检验提示研究间有统计学异质性（I2=90%，P＜0.00001），采用随机效应模型分析。以疼痛评分改变量进行Meta 分析，两组比较，差异无统计学意义[MD=-1.13，95%CI（-3.18，0.92），P=0.28]，见图5。

图5 两组治疗OA 患者疼痛评分的Meta 分析森林图

2.3.4 WOMAC 身体功能评分 5 篇[5，11，17-19]文献采用WOMAC 身体功能评分评价氨基葡萄糖治疗OA 的效果，异质性检验提示研究间无统计学异质性（I2=32%，P=0.21），采用固定效应模型。以身体功能评分改变量进行Meta 分析，两组比较，差异无统计学意义[MD=-1.18，95%CI（-3.05，0.69），P=0.21]，见图6。

图6 两组治疗OA 患者身体功能评分的Meta 分析森林图

2.3.5 WOMAC 总评分6 篇[11，12，16-19]文献采用了WOMAC总评分评价氨基葡萄糖治疗OA 的效果，异质性检验提示研究间有统计学异质性（I2=73%，P=0.003），采用随机效应模型分析。以总评分改变量进行Meta 分析，结果提示，两组比较，差异无统计学意义[MD=-1.39，95%CI（-5.84,3.06），P=0.54]，见图7。

图7 两组治疗OA 患者总评分的Meta 分析森林图

2.3.6 口服氨基葡萄糖治疗OA 的安全性 5 篇[5，11，13，15，16]文献报告了药物不良反应，试验组发生药物不良事件的有18 例，对照组有17 例。药物不良反应主要为恶心、体重增加、偏头痛、腹部不适等。异质性检验提示研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.63），采用固定效应模型分析。以不良事件发生情况进行Meta 分析，两组比较，差异无统计学意义 [OR=1.10，95%CI（0.56，2.15），P=0.78]，见图8。漏斗图结果的图像呈不对称分布，提示存在发表偏倚，见图9。

图8 两组治疗OA 患者安全性的Meta 分析森林图

图9 两组治疗OA 患者安全性的漏斗图

3 讨论

本研究共纳入RCT 研究文献11 篇，分别从VAS 评分、短期（≤16 周）治疗OA 患者的VAS 评分、WOMAC 疼痛评分、WOMAC 身体功能评分和WOMAC 总评分等方面对氨基葡萄糖治疗OA 的有效性进行评价。Meta 分析的结果显示，观察指标为VAS、WOMAC 的疼痛、身体功能和总评分时，与安慰剂相比，单用氨基葡萄糖（≤1500 mg/d）没有减轻或缓解OA 的疼痛及改善骨关节功能。

近年来，国内外关于氨基葡萄糖有效性的研究选取的结局指标多为VAS、WOMAC 的疼痛、身体功能和总评分，但研究结果不一致。Zhu X 等[20]和Ogata T 等[21]的研究结果显示，与安慰剂组相比，单用氨基葡萄糖组对疼痛和身体功能的改善没有显著效果，本研究的结果与之一致。在Zhu X 等[20]的研究中还发现，使用硫酸或盐酸氨基葡萄糖对OA 患者治疗时，对僵硬改善有显著影响。Ogata T 等[21]的研究中纳入分析的实验组除了单用氨基葡萄糖外，还有氨基葡萄糖联合软骨素等补充剂，但缺乏氨基葡萄糖使用量的报道，该研究还采用了日本膝关节骨关节炎测量量表（JKOM）评价，得到氨基葡萄糖具有减轻OA 疼痛潜力的结论，提示选择不同的观察结局指标评价氨基葡萄糖疗效时，得到的结果会不一致，这可能与评价指标的敏感度有关。国内近年关于氨基葡萄糖对OA 疗效的原始研究中，干预措施多数为联合用药，如氨基葡萄糖联合仙灵骨葆胶囊[22]、独活寄生汤[23]和关节腔内注射透明质酸[24]等，联合用药会产生协同、拮抗等作用，且这些研究的对照不是安慰剂，故不能明确单独使用氨基葡萄糖的疗效，因此与本研究筛选文献的标准不一致，所以未纳入本次Meta 分析。就安全性来说，大部分研究均认为氨基葡萄糖与安慰剂一样安全[20]。本研究对药物不良事件发生情况的Meta 分析结果也显示，氨基葡萄糖治疗组的不良反应发生情况与对照组比较差异无统计学意义，未见其有安全性问题。

本研究的局限性：①纳入Meta 分析文献数量少；②个别结局指标存在发表偏倚，如VAS 和药物不良反应发生率；③最终纳入分析的文献均为国外研究，缺少符合文献筛选标准的国内RCT 研究，结果的全面性受到了一定限制；④某些指标，如：WOMAC 的疼痛评分和总评分的Meta 分析存在较大异质性，有可能影响结果的准确性。

综上所述，单用氨基葡萄糖未表现出减轻或缓解OA 的疼痛及改善骨关节功能的作用，但其安全性较好。因此，在推荐使用氨基葡萄糖治疗和预防OA 时，需要慎重考虑当前的循证医学证据、使用人群和疗效评价量表。受纳入Meta 分析的RCT 数量和质量的限制，上述结论尚需在国内开展更多高质量、多中心的随机对照试验予以验证。