基于近30 年中医文献探析多发性骨髓瘤证治规律

周 强，代兴斌，孙雪梅

（1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210046；2.南京中医药大学附属医院血液内科，江苏 南京 210029）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）约占血液系统恶性肿瘤的10%，发病率呈逐年上升趋势，严重危害人类健康[1]。目前MM 仍无法治愈，且几乎所有患者都会经历复发和出现耐药[2]。同时，高额的药物费用、严重不良反应也使患者的生活质量大大下降。因此，寻找安全、有效、经济的诊疗模式尤为重要。中医药治疗MM 具有悠久的历史，积累了丰富的经验。多项研究表明[3-5]，中医药治疗MM 不仅可以缓解骨痛、促进骨髓造血功能、调节免疫系统，还可以增强化疗敏感性、缓解化疗副作用。但中医药缺乏对MM 病因病机和治疗的系统论述，近现代中医治疗MM 以辨证论治为基础，各医家对该病的认识也有不同见解，不利于MM 中医药理论的形成和发展。证素辨证在一定程度上克服了证候分类不统一、缺乏客观性等问题，能更好地服务于大数据时代下的中医发展，提高中医诊疗水平[6]。为揭示目前中医对MM 认识的一般规律，本研究拟对近30 年来中医药诊治MM 的文献进行整理，以数理统计方法对证型、证素（病位、病性）及中药使用等进行数据挖掘，探索其分布规律，以期为临床规范化、标准化辨证论治提供思路。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“多发性骨髓瘤”“中医”“证型”“证候”等为关键词，检索中国知网数据库、维普中文期刊数据库、万方数据库公开发表的有关文献，检索时限为1992 年1 月-2022 年5 月。以中国知网数据库为例，检索策略为（“中医”OR“证候”OR“证型”）AND（“多发性骨髓瘤”OR“骨髓瘤”OR“浆细胞骨髓瘤”）。

1.2 文献筛选 ①检索文献，对比各数据库的检索文献，相同者仅取一篇；②未收录全文者，手工检索全文；③通过阅读题目、摘要，根据纳入、排除标准进行初步排除；④符合纳入标准的文献进一步阅读全文，进行二次筛选。

1.3 纳入标准 ①明确诊断为MM；②明确为关于MM 中医证候分型的文献，包括辨证分型研究、辨证治疗临床研究；③明确为使用中医药治疗MM 的文献，包括经方、名家验方或自拟中药。

1.4 排除标准 ①动物实验及综述类文献；②报道个案的文献；③重复发表的文献。

1.5 证型整理、中药整理、术语规范与证素提取 证型名称和分类参照新世纪全国高等中医药院校规划教材《中医诊断学》《中医临床诊疗术语·证候部分》《血液病中医治验心悟》，对文献中所提及的证候名称进行规范，对内涵相同但名称不同的中医证候名进行统一。证素提取参考《证素辨证学》，将纳入文献中所涉及的证候拆分为病位证素和病性证素两部分，如“肾虚血瘀”拆分为病位证素“肾”及病性证素“血瘀”。再结合实际参考文献，将复合证候分解为证候要素并分别计数，如气血两虚型频数为30，则气虚和血虚的频数均计为30。中药整理参照全国高等中医药院校规划教材《中药学》，以对文献中所提及的且有多种别称的中药进行药物名称规范化，并统计在库，如大贝、贝母统一为浙贝母，并对药物功效分类进行规范化划分，如对炮制后发生性味改变的药物，如生地黄和熟地黄，不归为一味。

1.6 统计学方法 运用Microsoft Excel 2016 建立数据库，将收集有关的文献提取数据并录入文献标题、病例、证型及证素要点，然后运用SPSS 25.0 统计软件对证型频数分布及构成比进行统计处理，计数资料以（n）和（%）进行描述。

2 结果

2.1 文献检索结果 依据设立的关键词，从3 个数据库共检索出文献328 篇。经过进一步筛选及评定，最终纳入合格文献54 篇。

2.2 证型分布情况 文献中共涉及证型类型25 种，其中实证出现频次87 次，虚证出现频次101 次，虚实结合证频次出现37 次，分别占全部证型的38.67%、44.89%和16.44%。实证中出现频次最高的前3 位证型依次是痰瘀阻络证、痰毒瘀阻证、热毒炽盛证，见表1。虚证中出现频次最高的前3 位证型依次是气血两虚证、肝肾阴虚证与脾肾阳虚证，见表2。虚实结合证中频次出现最高的前3 位证型依次是肾虚血瘀证、肾虚湿热证、阳虚痰阻证，见表3。

表1 MM 实证证型分布情况（n，%）

表2 MM 虚证证型分布情况（n，%）

表3 MM 虚实结合证型分布情况（n，%）

2.3 病位证素分布情况 共提取病位证素4 类，其中肾出现频次最高，其次是肝、脾、肺，见表4。

表4 MM 病位证素分布情况（n，%）

2.4 病性证素分布情况 MM 的病性证素共11 个，其中实证病性因素共7 个，出现频次共148 次，虚证共4 个，出现频次共129 次。其中，实证常见前3 位病性类证素依次为瘀、痰、热毒，见表5；虚证常见前3 位病性类证素依次为阴虚、气虚、阳虚和血虚，见表6。

表5 MM 实证病性证素频次分布情况（n，%）

表6 MM 虚证病性证素频次分布情况（n，%）

2.5 中药使用情况 共得到86 首复方，包括247 味中药，药物出现频数总计1145 次。中药功效分类中，补虚药出现频数最高，达到541 次，占比47.25%，活血化瘀药占比17.29%，清热药占比15.20%，利水渗湿药和化痰止咳平喘药分别占4.10%、3.14%，见表7。另统计使用频数≥15 的单味中药的应用情况，使用频次最高的前5 味中药依次为熟地黄、黄芪、当归、补骨脂、甘草，见表8。

表7 前5 位中药功效分类频数及构成比情况（n，%）

表8 频数≥15 的单味中药频数分布情况（n）

3 讨论

中医关于MM 的治疗散见于历史文献，随着中西医结合的发展，中医对MM 的认识也越来越深入，诊疗经验越来越丰富，但缺乏系统规范论述，且无统一标准诊疗规律，尚缺乏探讨证素研究应用于MM 的相关报道。根据朱文峰[7]教授在《证素辨证学》中提及，证素是证候的基本要素，包括病位证素和病性证素两大类，掌握证素辨证能够地把复杂的证型量化，促使临床医生更为规范、准确的辨证。

本研究结果发现，MM 的证型可达25 种，实证以痰瘀阻络证为主，虚证以气血两虚证多见，正虚邪实中肾虚血瘀证频数最多，因此目前中医对MM 的证候分型繁多复杂，难以统一。证候要素分析显示，病性证素共11 个，其中最常见实性病机分别为瘀、痰、热毒，而常见虚性病机以阴虚较为多见。病位主要涉及肾，其次是肝、脾，可见在MM 所涉及的脏腑认识上，目前观点相对一致。

主流病机常认为[8]，MM 患者年老体衰，又或情志失调，或房劳过度等使气血阴阳失调、脏腑精气亏虚，痰瘀毒搏结，闭阻经络，致经脉筋骨失于濡养，因此最新版血液疾病优势病种中医诊疗方案[9]将MM分为气血亏虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证和痰瘀痹阻证。本研究中出现频率较高的5 种证型分别为肾虚血瘀证、气血两虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、痰瘀阻络证。因此，需要讨论的是出现频率最多的肾虚血瘀证。宗《素问遗篇·刺法论》所谓：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。中医一致认为，正气亏虚是恶性肿瘤发生的根本病因，继发痰瘀等病理产物为标，根本病机为本虚标实[10]。就MM 而言，患者多年老体虚，脏腑渐亏，或因先天禀赋不足，或后天失养，或久病失治，从而使气血亏虚，阴阳失调[11]。而肾为先天之本，藏精，主骨生髓，肝主筋而藏血，精血互生，肝肾同源。长期的气血亏虚，必然导致肾虚，肾虚则精不化血，气血不生[12，13]。因此，MM正虚多与肝肾相关[14]。而本研究进一步通过病性证素分析显示，肾虚以阴虚为主。同时，研究也显示，MM 的标实多见痰瘀阻络、痰毒瘀阻、热毒炽盛，病理因素可涉及瘀、痰、热毒，实证常为全身病机；进一步通过频数分析可知，以血瘀为主。究其原因，MM常因邪毒内侵，气血不畅而致血瘀；或气虚无力推动血液运行而成瘀；或脾肾亏虚，水液不化，日久生瘀；或肝郁气滞而瘀[15]。痰可由阳虚而气化失司，水液停聚而成；肾阴不足，阴虚内热，热灼津液成痰；或外感寒湿，湿邪入体成痰[16]，而痰湿常最终影响血液运行而致痰瘀互结[17]。因此，本病之标以血瘀为主[18]。通过上述分析，笔者认为，肾虚血瘀证是目前文献统计分析中出现频率最多的证型，具有中医理论基础，如能通过代谢组学等现代研究方法证实将具有重要理论价值和现实意义。

中药统计数据分析显示，中医治疗MM 以补虚药为主，常用药物为熟地黄、黄芪、当归、补骨脂，或用活血化瘀药（如丹参、桃仁、红花）、祛湿、化痰、解毒等类药以治标。熟地黄、黄芪、当归、补骨脂等为使用频次最多的药物，与上述分析的MM 病机以正气亏虚相关，熟地黄补肾填精，黄芪、当归益气养血，补骨脂益肾温阳，体现了中医治病求本的原则。现代中药药理学也证实，熟地黄[19]在骨髓造血干细胞的增殖分化过程中，熟地黄水提液加速增殖血红细胞以及血红蛋白，有效恢复机体造血功能；黄芪多糖能够抑制骨髓瘤细胞U266 的增殖、迁移，并诱导其凋亡，是治疗骨髓瘤的潜在药物[20]。纵观目前用药，MM 治则以益肾活血法为主，总体体现了标本兼顾的用药思想，兼加抗肿瘤药物以增强疗效，药物统计符合证型及证素统计结果，体现了中医理法方药的一致性。

综上所述，MM 证候以痰瘀阻络证、气血两虚证、肾虚血瘀证为主，本虚标实为辨证要点。MM 病位在肾，与肝脾密切相关。MM 主要致病因素为痰、瘀、毒、虚，主要使用药物熟地黄、黄芪、当归、补骨脂等补虚类药物。本研究虽规范提取证素要点，广泛选取文献，但仍无法避免文献质量参差不齐，证型记载模棱两可等问题。因此，本研究结论尚待真实世界大量病例研究和观察进一步证实。此外，寻找MM 相关中医证型、证素的物质基础对发展相关理论十分必要。