实验室检查指标对于多囊卵巢综合征患者排卵障碍的筛查效能

牛佳莉，陆美茵，刘 斌，

（1.遵义医科大学珠海校区研究生院，广东 珠海 519000；2.深圳市宝安区妇幼保健院生物样本库，广东 深圳 518102）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄妇女常见的生殖内分泌系统疾病，影响5%～10%的育龄妇女，部分患者突出表现为排卵障碍[1，2]，其临床表现包括月经周期紊乱、闭经、不孕，还包括体重增加、多毛等[3，4]。有上述表现的患者均应怀疑无排卵，而无排卵或少排卵是引起PCOS患者不孕的主要原因[2]，因此排卵障碍是PCOS 患者诊断和治疗的重点内容[1，5]。目前排卵障碍的诊断主要靠超声检查的长期和定期监测，以确定无排卵和稀发排卵（每年≥3 个月不排卵者）[5]。采用实验室指标在PCOS 患者快速筛查出排卵障碍的高危人群，以进行重点监测和早期治疗，具有临床价值。为此，本研究回溯调查了深圳市宝安妇幼保健院2019 年8 月-2021 年12 月的PCOS 患者，采用受试者工作特性曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析了抑制素B（inhibin B，INHB）、性激素及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等实验指标对排卵障碍的筛查效能，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究回溯调查了深圳市宝安妇幼保健院2019 年8 月-2021 年12 月初次确诊的140例PCOS 患者，年龄20～40 岁。将140 例PCOS患者按照临床表现及超声检查分为有排卵障碍组与无排卵障碍组，另外140 例患者分为发现组（100例）和验证组（40 例），发现组包括有、无排卵障碍患者分别为56、44 例；验证组包括有、无排卵障碍患者各20 例。本研究经深圳市宝安妇幼保健院伦理委员会批准（文件号LLSC-2021-04-02-04）。因本研究是回溯调查，经医院伦理委员会批准，可免患者知情同意。

1.2 诊断标准 PCOS 的诊断标准参考《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》（2018）：①少排卵或无排卵；②临床表现为雄激素水平升高或高雄激素血症；③多囊卵巢改变；④符合上述3 个标准中的2 个，并排除其他导致雄激素水平升高的原因[5]。排卵障碍根据临床症状及其检查结果临床诊断。

1.3 纳入和排除标准 纳入标准：根据PCOS 诊断标准初次诊断为PCOS，未经任何治疗的患者。排除标准：①合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症、输卵管病变等其他不孕不育疾病的患者；②服用口服避孕药避孕的患者。

1.4 方法 通过医院信息系统（HIS）和实验室信息系统（LIS）收集患者临床资料，包括月经周期、年龄、怀孕和分娩次数、窦状卵泡计数（antral follicle count，AFC）。实验室检查指标包括血糖、胰岛素、抗缪勒氏激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、INHB、Hcy、孕酮（progesterone）、睾酮（testosterone）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）和催乳素（prolactin，PRL）（在患者月经周期的第3～5 天检测，闭经患者就诊当日采取其静脉血）。胰岛素抵抗稳态模型（homeostasis model assessment: insulin resistance，HOMA-IR）指数计算公式：HOMA-IR=（空腹胰岛素×空腹葡萄糖）/22.5[6]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件进行统计分析。计数资料采用[n（%）]表示，行χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。此外，用MedCalc 20.0.1软件（MedCalc 软件有限公司，比利时）对INHB、HOMA-IR 等实验指标进行ROC 分析，评估其对排卵障碍的筛查效能。通过Logistic 回归分析INHB 与HOMA-IR、Hcy 联合诊断排卵障碍的效能。

2 结果

2.1 有、无排卵障碍组临床资料比较 有排卵障碍组和无排卵障碍组的INHB 与HOMA-IR 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 有、无排卵障碍组临床资料比较[n（%）]

表1（续）

2.2 实验室指标对发现组排卵障碍的筛查效能ROC 曲线显示，INHB 诊断排卵障碍的灵敏度较高，特异度较低，AUC 为0.587；而HOMA-IR 诊断排卵障碍有较高的特异度，AUC 为0.618；此外，将两者合并诊断排卵障碍的特异度及AUC 均有所提升。由于Hcy 对于PCOS 患者的妊娠结局有显著影响[7]。因此，对该指标进行ROC 分析，结果显示Hcy 诊断PCOS 患者排卵障碍的特异度高，但灵敏度较低。将INHB、HOMA-IR、Hcy 三者联合进行分析，其灵敏度及特异度均有所上升，且AUC 面积为0.661（P=0.003），有较高的诊断效能，见表2、图1。

图1 实验室指标诊断发现组排卵障碍的ROC 曲线

表2 实验室指标对发现组排卵障碍的筛查效能

2.3 实验室检查指标对验证组排卵障碍的筛查效能INHB 以≤75.20 pg/ml 为Cut-off 值时，INHB 诊断排卵障碍的灵敏度为65.00%，特异度为50.00%；HOMA-IR 以＞1.73 为Cut-off 值时，其诊断排卵障碍的灵敏度和特异度分别为55.00%、65.00%；Hcy以≤5.60 μmol/L 为Cut-off 值时，其诊断排卵障碍的灵敏度和特异度分别为15.00%、95.00%，进一步证明了该模型的稳定性，见表3。

3 讨论

在对有无排卵障碍的PCOS 患者之间一般资料进行比较时，有排卵障碍患者INHB 水平较低和HOMA-IR 水平较高的患者多于无排卵障碍患者，而两组患者的年龄、AMH、孕产次、性激素以及AFC等均无显著差异。在发现组中，将INHB、HOMA-IR、Hcy 三者联合进行ROC 分析时，其灵敏度及特异度为57.10%和70.10%，AUC 面积为0.661，且P=0.003。可见，将三者联合使用时，对于PCOS 患者排卵障碍的筛查效能更高。验证组结果进一步证明上述三者指标对于PCOS 患者排卵障碍的筛查效能的可靠性。

女性排卵主要受下丘脑-垂体-性腺轴调节，下丘脑神经内分泌细胞分泌促性腺激素释放激素，作用于腺垂体释放FSH 及LH。FSH 促进卵巢卵泡发育，并进一步产生雌激素，当雌激素水平到达高峰时，反馈性抑制FSH 的分泌，但进一步促进了LH 的分泌。FSH 与LH 共同作用使得卵泡发育成熟并排卵[3，8]。除此之外，AMH、INHB、胰岛素等激素也与育龄女性排卵密切相关[9，10]。本研究发现，INHB 和HOMA-IR 可作为筛选PCOS 患者排卵障碍的指标，而Hcy 有助于提高诊断的准确率。

PCOS 目前致病机制并未完全明确，但高雄激素血症是目前PCOS 患者较为典型的临床表现之一，PCOS 患者体内雄激素水平的升高导致体内芳香化酶活性降低，影响雌激素的分泌，进而导致排卵的异常[11，12]。PCOS 患者体内激素如INHB 等分泌异常。本研究显示，INHB 有助于患者中排卵障碍者的筛选。有研究发现[10，13]，PCOS 患者INHB 水平明显高于健康人，且INHB 与女性排卵密切相关。INHB 作为中小窦状卵泡的颗粒细胞分泌的激素，其对于女性优势卵泡的选择及排卵有着密切联系，酸性FSH促进INHB 的分泌，生成增多的INHB 则反馈性抑制FSH 的分泌。LH 与INHB 两者的协同作用使雄激素水平进一步升高，而雄激素水平的升高明显抑制卵泡的成熟，阻止了优势卵泡排卵[14，15]。而本研究结果显示，有排卵障碍的PCOS 患者INHB<74 pg/ml的占73.00%，这与INHB 的分泌机制密切相关，PCOS 患者多囊卵巢的卵泡多为未成熟的小卵泡，INHB 虽然为中小窦状卵泡的颗粒细胞分泌，INHB分泌随之增多，但有排卵障碍的PCOS 患者受体内各种激素及代谢的影响，INHB 水平明显降低。结合上述文献，本研究关于INHB 对于筛选PCOS 患者排卵障碍的灵敏度≥65.00%的结果是合理的。

PCOS 患者排卵障碍除体内激素水平紊乱以外，其内分泌代谢也对其有着明显影响[12]。本研究显示，HOMA-IR 可作为PCOS 患者排卵障碍的筛查指标。胰岛素水平的升高或胰岛素抵抗是PCOS 患者常见的病理生理基础，胰岛素可以提高肾上腺皮质对于ACTH 的敏感性，并激发卵巢和肝脏中胰岛素活性，降低性激素结合球蛋白水平，生成增多的胰岛素可促进卵泡膜细胞中LH 激活的雄激素产生，使得PCOS 患者出现排卵障碍，导致月经周期紊乱及不孕等[12，16，17]。因此，胰岛素抵抗水平与PCOS 患者排卵障碍之间有密切联系。结合上述文献，本研究关于HOMA-IR 筛查排卵障碍患者特异度＞60.00%的结果是合理的。

Hcy 是在蛋氨酸代谢中产生的一种物质，其在外周血的水平主要与亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的基因多态性相关[18，19]。由于外周血中Hcy 水平与MTHFR 基因功能，以及VitB6、VitB12、甲状腺素及衰老均相关，其与女性生殖功能的关系越来越受到重视。有研究表明，Hcy 与女性不良妊娠结局相关，包括复发性流产、子痫、先兆流产、妊娠期糖尿病等[18]。亦有研究称[7]，PCOS 患者Hcy 水平的升高与胰岛素抵抗及高雄激素血症之间存在异性相关性，并导致PCOS 患者不良妊娠结局。本研究结果显示Hcy 对于PCOS 患者排卵障碍的特异性为96.87%，可以明显提高其他实验室指标对于排卵障碍的诊断效能。

综上所述，PCOS 患者INHB 及HOMA-IR 水平可作为筛查排卵障碍的实验室指标，Hcy 可提高诊断的准确率。上述指标的结合可应用于PCOS 患者中排卵障碍的筛查，重点监测和早期干预，以提升PCOS 患者生育率。