超声引导下射频消融治疗甲状腺微小乳头状癌的研究进展

李绍天 综述 宋 牧 审校

(南方医科大学第七附属医院甲乳疝外科,佛山 528244)

甲状腺癌是人体内分泌系统最常见的恶性肿瘤[1],发病率约是其他内分泌系肿瘤的10倍,约占恶性肿瘤的0.2%～1.0%[2]。甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)是直径≤10 mm的甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)的特殊类型[3]。在过去35年,PTC发病率增加了2倍,主要是由于PTMC发病率骤增[4]。2014年世界卫生组织(WHO)公布的癌症报告指出,甲状腺癌新发病例中超过50%为PTMC[5],且随着超声诊断技术进步和超声引导下针吸活检技术(fine needle aspiration biopsy,FNAB)开展,PTMC检出率持续增高[6],故PTMC在国内外许多临床中心占据甲状腺诊疗的重要权重[7]。对PTMC的原发灶和转移灶的处理尚存较大差异[8]。近年来,以射频消融[9](radiofrequency ablation,RFA)、激光消融(laser ablation,LA)、微波消融(microwave ablation,MWA)为代表的微创热消融技术迅速发展,并逐步应用于甲状腺良性肿瘤、甲状腺复发癌和PTMC的治疗[10],本文对RFA治疗PTMC进行文献总结。

1 PTMC的治疗现状及问题

随着超声诊断技术进步和超声引导下针吸活检技术(US-FNAB)的开展,PTMC检出率持续增高,PTMC成为国内外诊疗关注的焦点,其诊疗方案尚存较大争议。目前,临床可供选择的PTMC治疗方式主要有传统甲状腺切除术、积极随访以及微创热消融治疗。外科切除术仍是现在最常用的治疗手段,在国内亦是主流,包括甲状腺全切或近全切除和甲状腺单侧腺叶联合峡部切除术等[11],虽然疗效肯定,但严重的术后并发症如甲状旁腺、喉返神经损伤[12]以及术中出血量大、手术住院时间长、费用高昂、恢复慢等弊端亦不容忽视。Miyauchi等[13]报道974例立即接受手术者出现上述不良事件的发生率为32.5%,显著高于1179例选择积极随访监测者的发生率11.8%。甲状腺功能减退是术后最常见并发症,可高达75%[14]。明显的颈部瘢痕和术后长期甚至终生服用甲状腺激素类药物严重影响患者术后生活质量。此外,由于患者可能有手术禁忌证、较高的审美要求、个人意愿等原因,并不适合或不愿意接受开放性手术。综上,传统治疗方式可能弊大于利。

另一种处理方式即积极随访(active surveillance,AS)。因PTMC体积小,发展缓慢,生物恶性程度低,很少发展为具有临床意义的甲状腺癌[15]。Ito等[16]对340例PTMC进行平均74个月的长期随访,手术切除组与随访组淋巴结转移、远处器官转移等均无显著差异,提示PTMC因其惰性生物学特性,可以在部分患者中采取AS而不是立即手术。2015年美国甲状腺协会(American Thyroid Association,ATA)指南[17]推荐应用AS取替传统切除术。一些患者可以是终生无症状的PTMC,即使有临床症状或局部淋巴结转移对PTMC患者的生存率影响也很小[18],不影响后期治疗干预。因此,对于无症状和非转移性PTMC患者,建议采取AS。然而,AS尚存缺点。首先,尽管PTMC预后较好,但有些病例不会保持亚临床状态而没有进展,有些病例组织学类型具有高度侵袭性,可发生局部或远处转移[19,20];其次,超声检查或活检证实有可疑恶性结节的PTMC患者往往会感到焦虑,长期携癌生存的恐惧会给患者带来沉重的心理负担[21,22],降低患者远期生活质量。在实际随访工作中,很大一部分患者接受了甲状腺手术治疗[23],这可能会对长期监测造成障碍。此外,迄今为止尚未发现一种预测因子(金标准)对PTMC进行风险分层,无法实现准确地筛选出可采取AS的PTMC患者。有学者认为AS是一种选择而不可作为治疗方式,仍需要大量对比分析开放手术、非手术治疗或AS,但目前该方面研究较少[24]。

在目前治疗背景下,需要一种既能达到一定治疗效果,又能减少患者损伤的治疗方式,超声引导下微创热消融术恰能满足以上要求,主要包括RFA、LA和MWA。

2 超声引导下RFA

2.1 原理及优势

RFA是一种热损毁技术[25],原理是射频发生器产生高频振荡电流,通过电极针将电能传递到靶组织,使其周围组织内的极性分子和离子振动、摩擦,继而转化为热能,从而使局部组织细胞蛋白质发生不可逆的热凝固、破坏,最后被机体吸收,从而达到灭活软组织和癌灶的效果。

RFA与MWA、LA相比,虽然技术原理和疗效相近,但RFA在术后体积病灶缩小率方面似乎更占优势。2项关于良性甲状腺结节采用热消融治疗的meta分析均显示RFA可获得比LA更高的体积缩小率(RFA为92.2%、87%,LA为43.3%、44%),且RFA的整体并发症发生率较低(RFA为1.3%,LA为1.8%)[26,27]。Bernardi等[28]一项随访5年的多中心研究显示,RFA治疗甲状腺结节体积缩小率高于LA,两者复发率分别为20%和38%,接受LA治疗患者需要再次治疗的风险高于RFA。Hu等[29]对比RFA与MWA治疗良性甲状腺结节患者的效果,6、12个月的随访中,RFA组体积缩小率高于MWA。一项对比RFA、MWA、LA治疗PTMC效果及并发症方面的meta分析[30]显示,三者治疗后病灶的平均体积缩小率分别为99.3%、95.3%、88.6%,总体并发症发生率分别为1.7%、6.0%、0.92%,LA在减少PTMC体积方面稍弱。

另外,RFA与MWA和LA相比,输出能量适中。MWA能量较大,适合处理直径较大的结节(直径>2 cm)[31],所以一般常用于肝肾肿瘤的治疗;LA能量输出较小,控制精准稳定,适合处理小结节(直径<1 cm)或毗邻重要组织结构的病灶,以免过大能量输出对正常组织的损伤。RFA的能量输出恰好介于两者之间,尤其适合1～2 cm的中小病灶,PTMC是最大直径<1 cm的甲状腺癌,在消融过程中往往会扩大消融范围至结节周围2～3 mm,以保证病灶被彻底消融,所以RFA恰好可以覆盖这个范围而不会造成过度消融,以减少正常组织的破坏。RFA也因操作灵活、便捷,受到临床医生的青睐,现已广泛应用于肝脏、肾脏、肺、胰腺、乳腺、子宫肌瘤等肿瘤的治疗[32]。

2.2 适应证和禁忌证

2.2.1 适应证 ①FNAB确诊为PTMC,即直径1 cm以下的PTC;②持续监测肿瘤体积有增大趋势或者出现新的症状;③无甲状腺被膜受侵且无周围组织侵犯、无淋巴结转移或远处转移证据,即要求满足甲状腺腺内结节(分期为T1aN0M0);④患者年纪较大、有严重的基础疾病、不能耐受手术或者拒绝手术。

2.2.2 禁忌证 ①如果患者有明显的甲状腺功能亢进症状,应先控制甲状腺功能再进行治疗;②肿瘤侵犯到附近重要的结构,如喉返神经、食管、气管等;③存在颈部淋巴结转移或远处转移;④有严重心肺等系统疾病不能耐受操作;⑤病理学高危亚型,如高细胞亚型、柱状细胞亚型、弥漫硬化型、实体/岛状型、嗜酸细胞亚型等;⑥对RFA治疗有过敏反应。

2.3 RFA治疗PTMC的效果

2.3.1 RFA的有效性及安全性

对于无颈部放射治疗史、甲状腺癌家族史且拒绝或不耐受手术的单灶低危型PTMC(T1aN0M0)患者,RFA是除传统手术及AS外的另一种安全、有效的替代方案。Lim等[33]对133例152个被活检证实为PTMC的结节进行RFA治疗,所有患者符合手术风险高或拒绝传统手术而选择RFA,术后平均随访39个月,消融病灶消失率91.4%(139/152),未彻底消失的病灶在随访期间未发生肿瘤复发或转移的迹象。Xue等[34]分析10项非随机对照研究,样本数1279例,术后12个月体积减小率(volume reduction rate,VRR)93.27%,完全消失率(complete disappearance rate,CDR)64%,治疗后消融区病灶残留、新发癌灶和淋巴结转移的发生率分别为0.3%、2.5%和1.0%。由此得出RFA治疗PTMC是安全有效的,这可能是现有治疗方案一个极好的替代方案。

Seo等[35]对5例PTMC接受RFA治疗后进行长达10年的随访(平均130.6月),在最后一次随访中未发生复发或淋巴结转移,所有患者的血清甲状腺球蛋白水平均在正常范围内,提示RFA治疗PTMC是长期有效、可靠的手段。

2.3.2 RAF治疗特殊部位、特殊人群PTMC

约3%～9.2%的PTMC位于峡部,由于峡部具有独特的解剖特征,加大治疗难度。在2015版ATA和英国甲状腺协会(British Thyroid Association,BTA)指南中,对于恶性病变局限于峡部且无淋巴结转移的患者,既没有确定手术范围,也没有明确的治疗策略,目前对于峡部PTMC治疗尚有争议。Song等[36]对112例峡部PTMC进行RFA治疗并随访,结果显示完全消融率(complete ablation rate,CAR)为100%,术后1、3、6、12、18个月消失率(disappearance rate,DR)分别为0.8%、10.7%、51.7%、91.0%和100%,术后VRR随时间逐渐增加,1例复发(0.8%),未发现并发症、经超声证实的淋巴结转移和甲状腺功能异常。这项研究提示即使癌灶位于峡部,RFA仍是有效的治疗手段。

患者因高龄、不耐受麻醉或术后并发症风险高而拒绝开放式手术,此时简单方便的微创手术成为替换方案。He等[37]对95例55岁以上活检证实PTMC进行RFA治疗,所有患者因麻醉风险高或术后高危并发症拒绝开放手术,术后进行为期36个月的随访,包括随访体积减小率、肿瘤复发、再生和淋巴结转移等指标,所有结节均完全消融,消融甲状腺结节体积在随访期间显著减小,最后一次随访体积缩小率可达99%以上,无患者发生任何危及生命的并发症。1例淋巴结转移,1例复发,均接受第2次RFA,并获得了满意的治疗结果。因此,RFA对于高龄、因各种原因不可耐受开放手术的PTMC患者是一种安全有效的治疗选择。

2.4 研究不足

RFA治疗PTMC仍处于起步阶段,虽已有文献已验证RFA治疗PTMC有效性及安全性,但缺乏与传统治疗大样本、多中心的前瞻性随机对照研究分析其优势和可行性,以及对患者术后生活质量、恢复情况的调研分析,术后随访管理尚不规范。Wu等[38]对198例PTMC 204个结节经RFA治疗进行大样本回顾性研究,虽得出RFA治疗PTMC是安全有效的、具有良好的肿瘤学结果和术后体积缩小率等结论,但缺乏与传统手术的对比研究,仍需要进一步前瞻性随机对照研究来比较RFA和手术的价值。冯娜等[39]比较RFA与手术治疗PTMC的手术情况、住院费用和患者满意度,RFA组手术时间、住院时间和住院费用均明显短于/低于手术组(P<0.05),具有明显优势[RFA组颈部浸润麻醉,手术时间15～25 min,出血量<5 ml,观察24 h后出院,住院费用(14 485.3±2497.4)元;手术组需静脉全身麻醉,手术时间(62.3±14.6)min,术中出血量10～30 ml,观察3 d后出院,住院费用(23 122.7±4168.1)元];RFA组满意度评分(89.4±7.3)分,满意率99.02%(101/102),手术组满意度评分(78.0±9.6)分,满意率75.65%(87/115),差异有统计学意义(χ2=25.493,P<0.05),但此研究缺乏对患者术后生活质量、预后分析。目前的研究尚不能系统、多角度阐述RFA治疗的优势。

其次,不充分RFA治疗会促进肝癌细胞的增殖和转移[40]。不充分RFA是否会加速甲状腺肿瘤细胞的增殖和转移,目前尚缺乏充分的动物实验研究和临床证据。另外,关于RFA在生物软组织(甲状腺、肝脏等)热效应的数值模拟和模型建立的研究鲜见报道。该研究可根据RFA的输出功率和时间,确定最佳消融功率范围和安全消融边界,既可减少因过度消融对正常组织的破坏和碳化程度,减少并发症并加快病灶吸收,也可降低因首次消融不彻底,导致病灶转移复发而行二次手术的概率。该模型可为RFA设备及临床应用提供理论依据和方法指导。

国内外均有RFA后出现肿瘤转移或复发再次手术的文献[41,42]报道。Ma等[41]报道12例[年龄(41.0±13.6)岁]超声引导下RFA治疗22个(1.3±0.7)cm病灶,组织病理学均证实肿瘤病灶残留,66.7%(8/12)的患者存在淋巴结转移。此外,他们还对来自韩国、意大利和中国的7项相关研究进行了回顾性回顾,结果显示热消融对原发性PTMC的不完全消融和淋巴结转移的遗漏经常被观察到。这可能提示RFA对于某些PTMC并不是首选、常规的治疗方式。不过在掌握适应证的前提下,术后转移、复发的案例还是少数的,正如一些指南[43～45]和临床研究提出,包括RFA在内的热消融术可以作为不能手术或拒绝手术的替换方案。

3 困惑与展望

由于超声技术普及和FNAB的开展,PTMC阳性检出率逐年提高,现已成为最常见的内分泌肿瘤。PTMC的诊疗尚不规范,且存在过度医疗的现象。首先,PTMC热消融治疗仍无最佳共识。中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会是国内唯一针对PTMC发布相关专家共识的学术机构,对比消融和AS适应证[43],热消融的适应证只是在AS基础上增加了对肿瘤四周均未贴近包膜者可放宽直径≤1 cm、癌灶不位于峡部、患者拒绝AS等,可见目前消融术的适应证仍旧朦胧,尚未形成系统、规范的治疗指征。

其次,现无可靠方法对PTMC进行危险分层,精准筛选出惰性和进展型。虽有国外团队对PTMC的积极随访显示年龄<40岁、起始TSH高是PTMC进展的重要危险因素,若行RFA,是否要考虑诸因素?若考虑诸因素仍行RFA治疗是否可预防疾病进展甚至治愈,还是应转为开放手术治疗?尽管已有研究显示BRAF和TERT基因突变可能与PTMC的恶性程度和术后复发相关,但目前仍无有力证据证明二者与PTMC进展显著相关。

最后,超声难以识别早期的淋巴结转移,热消融治疗PTMC的重要条件之一即无颈部淋巴结转移。迄今为止规模最大的中国中高危分化型甲状腺癌的真实世界研究结果显示:甲状腺癌约99%为PTC,总淋巴结转移率可达82.3%,超声对中央区和颈侧区异常淋巴结的敏感性仅有25%～60%、70%～95%,联合颈部CT也仅将敏感性提高15%[46]。绝大多数患者术后定期随访时仅采用超声手段检查病灶及淋巴结情况,增加术后发生淋巴结转移病例的漏诊率,需要操作难度更大、花费较高的淋巴结穿刺活检才得以明确,这在现实工作中是难以实现的。

随着医疗条件改善及患者追求良好的治疗体验,手术微创化是必然趋势,需要我们医疗工作者在前人研究的基础上继续完善RFA的研究,如在临床上对患者行RFA治疗时认真分析其优势、可行性等实用价值,为RFA治疗PTMC积累丰富临床经验并提供指导依据,探索并规范其最佳适应证,做好术后随访及管理工作,形成一套RFA治疗PTMC科学完整、系统规范的诊疗模式。