肿瘤治疗理念的探讨：“无瘤状态”与“带瘤生存”

唐振豪， 黄海福

[1.广州中医药大学深圳医院（福田）肿瘤科，广东深圳 518000；2.深圳市中医肿瘤医学中心，广东深圳 518000]

世界卫生组织（WHO）下属的国际癌症研究机构（IARC）发布的全球恶性肿瘤（以下简称肿瘤）数据报告显示，2018年全球185个国家和地区新增肿瘤的确诊病例达1 810 万，死亡病例达960 万，约1/5 的男性和1/6 的女性在其一生中会罹患肿瘤，且约1/8 的男性和1/11 的女性则会因之而死亡[1]。但随着检查手段以及治疗方法的发展，肿瘤患者的5 年生存率也在逐渐提高，目前所有肿瘤的5 年生存率约为67%，而其中乳腺癌、前列腺癌及甲状腺癌5 年生存率更可达到90%或以上[2]。因此，近年来的肿瘤治疗理念也在逐步发生转变。

早在2006 年，WHO 就已经明确将肿瘤定义为一种可防、可治、可控的慢性疾病，即其中1/3 是可以预防的、1/3是可以治愈的、1/3是可以通过控制病情来延长生存时间的。这提示肿瘤，尤其是中晚期肿瘤的治疗，应该像高血压、糖尿病及冠心病等典型慢性疾病的治疗那样，即在大多数情况下，应采取较为保守的治疗措施，唯有当肿瘤进展时才考虑应用较为激进的治疗方法来控制其发展，从而实现人体与肿瘤之间的长期和谐相处，即所谓的“带瘤生存”。纵使如此，囿于根治性治疗后复发的难题以及大部分肿瘤患者在确诊时已为中晚期而错失治愈可能性的困境，“肿瘤等同于不治之症甚至死亡”的观念其实已根植在人们心中，不断刺激着患者及其家属本能的求生欲望，亦不断激发医务人员的救人心切，从而导致医患双方共同存有类似“宁左勿右”的心理现象，故而在制定治疗方案时往往会过多地注重对肿瘤的彻底杀灭，直至肿瘤的不再可见[3]，即所谓的“无瘤状态”。“带瘤生存”与“无瘤状态”这两种迥然不同的肿瘤治疗理念在现实环境下各有各的“拥趸”，相应地产生了不同的疗效。以下对此两种不同的肿瘤治疗理念进行比较与分析，以期更好地指导肿瘤（尤其是中晚期肿瘤）治疗的临床实践。

1 追求“无瘤状态”的典型缩影：寡转移的提出与治疗及其目前概况

1.1 寡转移的提出与治疗侵袭性与转移性是恶性肿瘤区别于良性肿瘤最主要的特点，亦是引起约90%肿瘤患者最终死亡的原因。经典的肿瘤转移理论——“种子与土壤”学说认为，作为“种子”的肿瘤细胞可以通过血液循环或淋巴循环形成播散，从而种植在原发灶以外的“土壤”组织或器官上，起初以微转移的状态存在着，待时机成熟，最终形成临床上可见的转移灶[4]。因此，肿瘤的侵袭-转移级联反应是一种从局部病变到全身病变的演变过程，而从早期的微转移到晚期的广泛转移，期间其实存在着很多的中间状态。

1995 年，Hellman S 和Weichselbaum R R 共同提出了“寡转移”的概念，即认为肿瘤在侵袭-转移级联反应中存在一种较为稳定的中间状态，亦是从局部原发灶演变为广泛转移灶过程中一段较为温和的过渡阶段[5]。确实，单个器官或单个部位转移的肿瘤患者相较于全身多器官广泛转移的患者具有更好的预后[6]。于是，在2016 年发布的《ESMO 共识指南：晚期结直肠癌患者的管理》中明确指出，晚期结直肠癌的疾病状态可分为寡转移性疾病（oligometastatic disease，OMD）和转移性疾病（metastatic disease）两大类，并将OMD 定义为转移部位数量≤2 个（有时可为3 个）、转移病灶数目≤5 个（有时可以更多）的疾病状态[7]，其转移部位不一定局限于单个器官，并且常具有对转移器官的相对选择性，如绝大部分会优先转移至肝，其次是肺、腹膜等。OMD 的提出能为晚期结直肠癌中寡转移的治疗目标带来更强的指向性，即达到治愈可能的“no evidence of disease（NED）”，而NED 不仅可以翻译为“无瘤状态”，还与此文所论及的“无瘤状态”理念一致。

2017 年开始实施的由国际抗癌联盟（UICC）所颁布的第8 版肺癌TNM 分期标准新增了M1b 期，并将其定义为胸腔外单个器官单个病灶转移[8]，而这一特殊的分期，间接地表明寡转移的概念也在肺癌领域中得到了认可。

按照以往传统的观念，本质上属于Ⅳ期肿瘤患者的寡转移是会被认定为不再具有根治的可能，从而亦只能进行系统性治疗，纵使Ⅳ期肿瘤患者的预后要比广泛转移的好，但是由于缺乏积极的局部治疗，其治疗效果亦不甚明显，并且几乎被广泛转移的治疗效果所掩盖。如美国国立癌症研究所的SEER 数据库（疾病的监测，流行病学和最终结果数据库）显示，从2008 年至2014 年期间，晚期肺癌患者的5 年生存率仅为4.7%，而晚期结直肠癌的也只有13.8%。寡转移这一概念的提出，为诸如晚期结直肠癌中的OMD 以及晚期肺癌中的M1b 期等晚期疾病仍可通过积极的局部治疗以期望达到“无瘤状态”的治疗理念提供了理论基础。更重要的是，随着多学科综合小组（multidisciplinary team，MDT）治疗模式的形成以及综合治疗手段的发展，寡转移患者通过积极的局部毁损性治疗（local ablative treatment，LAT），包括手术、放疗、消融以及介入，再配合系统性治疗，能够达到“无瘤状态”，甚至实现临床治愈。如有报道显示，接受肝脏寡转移灶手术切除的晚期结直肠癌患者的5 年生存率已经提高到26% ～40%[9]；未经治疗的肺癌脑转移患者的中位生存期约1 ～2 个月[10]，而对肺部原发灶及脑部寡转移灶共同行手术切除后，其5 年生存率最高可达36.8%[11]。

综上，寡转移概念的提出是追求“无瘤状态”的典型缩影；基于寡转移概念而提出的相应的治疗理念，可能有助于部分晚期肿瘤患者的生存期的延长。

1.2 追求“无瘤状态”的目前窘境追求“无瘤状态”目前存在以下问题：首先，关于积极的LAT配合系统性治疗所达到的“无瘤状态”能大幅提升寡转移患者5年生存率的研究结论，包括上文所引用的，其实大多来源于回顾性分析，因此还亟需更多的前瞻性临床试验及循证医学证据来证实这些回顾性分析的研究结论[12]。

其次，尽管“无瘤状态”在近年来才以NED的字眼在重要指南中被明确提出，但长期以来，现代医学治疗肿瘤其实一直都是在追求着“无瘤状态”，并认为这是延长肿瘤患者生存期的唯一办法，故其所采用的对抗性治疗方法无不试图以减灭、杀死或抑制尽可能多的肿瘤细胞为己任，而上文所论及的关于寡转移的提出及其治疗最能体现出现代医学对“无瘤状态”的追求。正是因为现代医学对“无瘤状态”的精益求精，才导致对治疗手段本身的技术至上主义，如肿瘤外科医生感兴趣的可能不在于特定肿瘤患者合适的治疗方法，而在于肿瘤外科技术的掌握和发展，从而使得医者过分关注的是肿瘤能否被切除以及手术是否危险等问题，却忽略了对患者术后的长期疗效、生存率以及是否存在比手术更好的治疗方法等重要问题的探索[13]。而肿瘤内科医生则可能一味看重的是短期内明显的客观缓解率，且潜移默化地认同“化疗不止，生命不息”的观念，从而密集地应用最大耐受剂量（maximal tolerable dose，MTD）的化疗，故实际体现的却是“生命不息，化疗不止”的理念，最终往往导致过度治疗，大大损害患者的生活质量，甚至导致“瘤未亡，人先亡”的悲剧[3]。

更重要的是，尽管对抗性治疗方法已经取得了一定程度上的成效，但是“无瘤状态”的获得并不一定意味着完全治愈，更可能只是暂时性的“无瘤”，肿瘤的复发仍然不可避免，并且难以解决。目前有部分学者认为，作为最基础的肿瘤治疗方法的手术疗法，其带来最具争议的副作用竟是术后肿瘤的转移性复发。其依据如下：一方面，理论上认为在手术过程中，肿瘤细胞可以通过术区的创伤部位进入血液循环，从而直接地导致了术后肿瘤的转移性复发[14]；另一方面，最近的基础研究证实，手术通过伤口在愈合过程中所诱发的炎症反应，间接地促进术后肿瘤的转移性复发[15]。另有学者则认为，手术前早已有少量的肿瘤干细胞进行了血运转移，因此术后肿瘤的转移性复发本就符合肿瘤这一疾病的自然进程，并不属于手术所致的副作用[16]。其实，无论是站在支持方抑或反对方，都可以从中推导出手术并不能实现真正意义上的“无瘤状态”，而术后肿瘤的转移性复发却在所难免，更不用说其他的局部毁损性治疗（LAT）了。

最后，不得不提的是，发表在《JAMA Oncology》中关于利用博弈论优化肿瘤治疗的一文[17]表明，在肿瘤内科治疗过程中，抗肿瘤药物的应用与肿瘤耐药的出现两者之间其实形成了“领导者（医生用药）-追随者（肿瘤耐药）”的博弈模型。在理想情况下，医生可以利用自身所具备的主动性、理性等优势，去掌握肿瘤的瘤体变化及其耐药的分子演化，从而优化用药策略，以维持对药物敏感及耐药的肿瘤细胞亚群之间的平衡（具体而言，是指用药控制对药物敏感的肿瘤细胞亚群在一定数量内存活的同时，也使用药可抑制耐药的肿瘤细胞亚群的繁殖），实现最大限度地延长肿瘤患者的无进展生存期。然而，在实际临床中，主流的肿瘤内科治疗却一直秉承着“最大限度地杀死肿瘤细胞可为患者带来最大获益”的理念，苦苦追求“无瘤状态”，企图通过应用最大耐受剂量（MTD）的抗肿瘤药物，期望在短期内获得显著的疾病缓解。但正如滥用抗生素导致超级细菌的出现一样，抗肿瘤药物可较快地控制或杀死肿瘤细胞，但一旦出现疾病进展，医生用药的选择容易受限于肿瘤耐药的机制，加之新药的研发敌不过肿瘤细胞的快速变异，共同迫使医生用药放弃“领导者”的角色而成为肿瘤耐药的“追随者”，最终的结局便是医生面对耐药肿瘤时无计可施、无药可治。

2 追求“带瘤生存”的典型代表：肿瘤的中医治疗与早期姑息治疗

中医认为，肿瘤的病机特点是“毒发五脏”（病灶始于内脏局部）以及“毒根深茂藏”（病灶由里及表、隐蔽而广泛），故在治疗时常需要权衡机体与瘤体之间的关系，力求肿瘤患者在改善症状的过程中生存较长的时间[18]。《素问·六元正纪大论》提出，“大积大聚，不可犯也，衰其大半而止，过则死”，提示肿瘤治疗要适度，过度反而加速死亡；清代的《医宗金鉴》也指出，只要及早发现，施治得法，肿瘤是可以“带疾而终天”的。由此可知，“带瘤生存”尽管未被我国历代中医古籍所明确记载，但其学术思想源远流长，早已成为中医治疗肿瘤的核心所在。1997 年，第三届国医大师周岱翰在其著作《肿瘤治验集要》中，针对现代医学所追求的“无瘤状态”，首次明确地提出中医治疗肿瘤的“带瘤生存”学术思想，即“中医的辨证论治常能延长患者生存期，称为带瘤生存”，并认为其本质是机体与瘤体的和平共处[19]。具体而言，中医认为中晚期肿瘤患者的病邪深重而乖戾，但正气亏虚而孱弱，因此治疗若攻伐太过，则难免损害正气从而加重病情；倘若暂缓攻伐，专注扶正培本、寓攻于补，则能恢复正气而使得正邪平衡，从而改善临床症状、提高生活质量、稳定病灶大小以及延长生存期，进而实现“带瘤生存”[20-22]。另外，为了更客观、全面地评价中医治疗肿瘤的疗效，而不再受限于当时主流的WHO 实体瘤疗效评价标准与实体瘤疗效评定标准（RECIST），周岱翰与林丽珠等于2005 年针对非小细胞肺癌，提出了中医肿瘤疗效评价系统。该疗效评价系统降低了瘤体大小变化的权重，并新增了临床症状、体力状况以及生存期3个项目的积分，总疗效（100%）= 瘤体变化（30%）+临床症状（15%）+ 体力状况（15%）+ 生存期（40%）；总积分75～100 分为显效，50～74 分为有效，25～49 分为稳定，＜25 分为无效；随后的前瞻性、多中心的临床试验证实，对比采用单纯瘤体大小变化评价疗效的标准，该疗效评价系统更能反映中医治疗肿瘤的确切疗效[23]。

除了宏观的临床疗效证实以外，微观的基础研究也给中医追求“带瘤生存”提供了理论依据。由上述提及的“种子与土壤”学说可知，不仅只有“种子”，“土壤”的作用亦举足轻重，“土壤”即指现今的肿瘤微环境；肿瘤微环境与肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移等生物学行为有着密不可分的关系[24]，并逐渐成为了治疗的热点[25]。有学者通过比较肿瘤微环境的病理特点与中医肿瘤学的病因病机，发现肿瘤微环境中的低氧、低pH 值以及慢性炎症，与中医肿瘤学所强调的脾虚、痰、瘀以及癌毒等病理因素相互契合，从而认为肿瘤微环境是中医药在肿瘤研究领域中一个很好的切入点[26]。更重要的是，目前临床上常用的几类抗肿瘤中药，如扶正培本类、化痰除湿类、活血化瘀类、清热解毒类以及以毒攻毒类中药均对肿瘤微环境确有干预作用，且其改善慢性炎性和抑制肿瘤血管生成可能是这几类中药的共同的干预机制[27]。故可认为，将中医药治疗肿瘤的靶点研究转移至肿瘤微环境，与强调中医的肿瘤治疗理念是“带瘤生存”其实有着异曲同工之妙：中医药对肿瘤细胞的直接杀伤作用相较于现代医学治疗可能处于劣势，但中医药对肿瘤微环境的干预机制则表明了中医药是通过改善肿瘤微环境的病理特性从而起到对肿瘤细胞的“拨乱反正”，是在不刻意追求肿瘤细胞数量下降的情况下，注重对其恶性生物学行为的削弱，最终使得肿瘤与宿主和平相处，实现“带瘤生存”。

另外，在目前我国的肿瘤医疗模式中，由于晚期肿瘤患者对化疗的“谈虎色变”抑或不能耐受，以及新药、有效药的经济毒性（特指在治疗癌症过程中所花费的高昂费用对患者及其家属带来的巨大经济压力甚至破产，主要包括患者客观的经济负担和主观的贫困感受），中医治疗俨然成为了我国肿瘤姑息治疗的代名词。尽管从医学术语上，中医治疗与姑息治疗并非同一个概念，但是当两者应用在肿瘤治疗上时，则显示出相同的治疗理念，均体现了对“带瘤生存”的追求。

WHO将姑息治疗定义为：“对于罹患致命性疾病的患者所给予的积极、整体的关怀与照顾，包括缓解疼痛和改善其他临床症状的一切医疗手段，并帮助解决患者及其家属在心理、精神以及社会上的问题”[28]。研究[29]表明，姑息治疗的目标是改善患者及其家属的生活质量，但其在肿瘤治疗中的尽早介入及全程管理（即肿瘤的早期姑息治疗），不但实现了中晚期肿瘤患者生活质量的提高，而且显著地延长了患者的生存期（早期姑息治疗组中位生存期11.6 个月，vs标准治疗组中位生存期8.9 个月，P=0.02），并降低了患者的死亡风险达41%。随后，本次试验数据的后续分析[30]显示，早期姑息治疗组和标准治疗组所接受过化疗的总次数其实相差不大，但前者接受终末期静脉化疗（即死亡前60 d 内的静脉化疗）的几率较后者下降了53%，这不仅否定了早期姑息治疗是通过加强对化疗副作用和并发症的管理，从而使得患者获得更多的化疗机会以延续生命的说法（亦即“化疗不止，生命不息”），反而证明了终末期静脉化疗是一种过度治疗，其减少可以直接降低化疗相关性死亡风险，同时还能间接地提高患者免疫系统功能从而改善患者生活质量甚至延续生命。姑息治疗的基本观点之一是既不加速也不拖延死亡，但早期姑息治疗确实能延长肿瘤患者的生存期。根据相关的临床研究数据可知，早期姑息治疗配合化疗能减少晚期非小细胞肺癌患者高达41%的死亡风险[29]，而贝伐珠单抗联合化疗仅减少了21%[31]，免疫治疗联合化疗也不过减少了51%[32]。肿瘤的早期姑息治疗之所以能取得如此疗效，很大程度上得益于对中晚期肿瘤患者进行自身疾病的认知教育，使其正确地认识到中晚期肿瘤的不可治愈性，而所接受的治疗应该以改善生活质量与延长生存期为目的，并帮助他们积极地面对疾病直至死亡。于是，2012 年美国临床肿瘤学会（ASCO）提出了将肿瘤的早期姑息治疗与标准肿瘤治疗整合的建议[33]，认为此举一方面能给予肿瘤患者不可忽视的生存优势，另一方面能及时进行临终关怀，从而避免过度治疗以节约医疗资源及减轻医务人员的心理负担。

由于肿瘤的中医治疗与早期姑息治疗均具有“带瘤生存”这一相同的精神内核，因此我国学者呼吁中医药与姑息治疗在晚期肿瘤的治疗中应早期介入，并且贯穿整个治疗过程[34]。

3 小结

肿瘤（指恶性肿瘤），尤其是中晚期肿瘤，其难治性甚至不可根治性促使科学家以及医学家前仆后继地去研究它，可谓自人类发展以来最为长久、最为投入、最为广泛、最为壮烈的一场全民战争。然而，随着人类对肿瘤研究得越深入，越发体会到肿瘤的本质，正如樊代明院士所认为的，肿瘤是人体生命过程的必然阶段，亦是整体调控失常的全身性疾病，并有着“野火烧不尽，春风吹又生”之势[35]。肿瘤可能将成为人类无法避免的新的正常态。

尽管现代医学对“无瘤状态”的追求不值得奉为圭臬，中医学所追求的“带瘤生存”有着自身独特的临床意义，但一味否定前者而鼓吹后者，难免会使得整个肿瘤研究领域充满着消极的气氛，也不利于肿瘤防治事业的整体发展。因此，就目前肿瘤诊治水平而言，在高举“带瘤生存”旗帜的同时，还应充分利用在追求“无瘤状态”过程中所发展出来的各种治疗手段，做到有机地整合标准抗肿瘤治疗、中医治疗以及早期姑息治疗，从而实现近期疗效与远期疗效（即客观缓解率与生存期）的双赢局面。