基于国家自然科学基金资助项目分析miR-23研究现状

李晟 王国佐 朱正刚 秦莉花

(湖南中医药大学，湖南 长沙 410208)

微小RNA(miRs) 是一种内源性、非编码小RNA分子，可通过与靶基因RNAs 3′端非翻译区(UTR)特异性结合位点结合，引起靶基因mRNAs降解，进而调控靶基因表达〔1,2〕。miRs在多种生物学过程中发挥重要作用，miR-23家族在细胞的分化、凋亡和肿瘤的发生及药物作用中扮演重要角色。国家自然科学基金(以下简称科学基金)一直重视支持基础研究，也有科研工作者研究miR-23家族成员与疾病发生发展的关系。本文通过检索国家自然科学基金委员会科学基金网络信息系统(http://www.nsfc.gov.cn)，查询获取所有数据信息，将检索信息录入Excel2017，然后导入 BDP在线数据分析软件近10年科学基金有关miR-23资助项目，以期反映近年我国miR-23研究重点、热点和发展趋势。

1 近10年总体资助情况

1.1资助项目与资助经费 2010～2019年有关miR-23研究的资助项目总数为80项，总资助经费达3 106.4万元，年均(38.83±20.59)万元；其中青年科学基金项目(以下简称青年项目)38项(47.5%)，地区科学基金项目(以下简称地区项目)3项(3.75%；2015～2017年各1项)，面上项目36项(45%)，重点项目1项(1.25%，仅2019年)，委主任基金项目/应急管理项目2项(2.5%，2014、2015年各1项)。

除2019年的重点项目资助297万，2014、2015年资助的委主任基金项目/应急管理项目均是10万元外，地区项目、面上项目、青年项目的平均资助额度分别是36万元、56.9万元、21万元。平均资助经费呈波动趋势，从2011年上升，到2015年出现下降趋势，2017年又上升，2018年再次开始下降趋势(见表1)。

1.2获资助学科 2010～2019年有关miR-23研究资助位于前10位的一级学科有肿瘤学20项(25.0%)，消化系统、中医学、皮肤及其附属器、神经系统和精神疾病各5项(各6.3%)，运动系统4项(5.0%)，内分泌系统/代谢和营养支持、急重症医学/创伤/烧伤/整形、药理学、中西医结合均为3项(各3.8%)。同时生殖系统/围生医学/新生儿、畜牧学、循环系统、泌尿系统、地方病学/职业病学、呼吸系统、中药学也有项目资助研究miR-23。

1.3获资助依托单位 2010～2019年miR-23资助项目从依托单位机构性质来看，获资助单位多为高校与科研机构。涉及的依托单位共计49家，获3项及以上项目资助的单位有6家，分别为中华中科技大学6项(7.5%)、南京医科大学5项(6.3%)，中国人民解放军第二军医大学、中山大学、天津医科大学、中国人民解放军第四军医大学均为3项(各3.8%)。其他单位共57项(71.0%)。

1.4资助项目研究热点 从2020～2019年miR-23资助项目的题目进行热点分析，可知以机制、调控、研究作用等使用最多，同时也发现miR-23与其他热点如LncRNA、外泌体结合进行机制研究(图1)。

图1 2010～2019年国家自然科学基金中miR-23资助项目热点

2 miR-23的研究热点

miR-23家族包括miR-23a、miR-23b、miR-23c亚型〔3〕，科学基金中miR-23资助项目基本属基础研究，多数项目聚焦于学科领域内亟需解决的科学和临床问题，同时也反映了其研究热点。

2.1miRNA研究项目所属科学广，以肿瘤学为主 miRNA表达水平的变化可改变靶基因表达水平，进而影响靶蛋白表达，研究发现与肿瘤、炎症、心脑血管疾病等发生发展密切相关〔4～7〕。

miR-23a作为一种抑癌因子，可通过不同机制发挥着抗肿瘤的作用。文献报道miR-23a通过下调张力蛋白同源物基因(PTEN)和特异性结合蛋白(SATB)1增强骨肉瘤细胞的迁移和侵袭〔4,5〕；也可通过活化c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路,进而促进肺癌A549细胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3表达,从而抑制其肿瘤细胞的增殖和扩散能力〔8〕；miR-23a抑制剂促进肝癌异种移植瘤生长〔9〕。miR可能参与药物代谢过程，对化疗药物的吸收、代谢与分布造成影响，最终导致化疗药物敏感度下降〔10,11〕。如miR-23a过表达通过直接靶向ATP结合盒蛋白家族F家族成员(ABCF)1增强了结直肠癌细胞的耐药性〔12〕；结肠癌复发转移化疗前外周血miR21、miR23a、miR140表达水平明显升高，且与结肠癌患者大体类型、Dukes分期、肠壁浸润深度及淋巴结转移均呈正相关，这提示外周循环血液中这3种高表达的miRs可能通过某种机制导致结肠癌化疗敏感度下降〔13〕。

此外，miR-23在心脑血管疾病中的作用也被研究，尤其对细胞凋亡和炎症的抑制作用引起了人们的关注。miR-23通过靶向Bcl2样蛋白(BCL2L)11在调控血管平滑肌细胞增殖和凋亡中起着重要作用。缺血小鼠心脏中miR-23a异常表达，这表明miR-23a可能在缺血/再灌注(I/R)损伤期间具有保护作用〔6〕。拮抗剂23a敲除miR-23a显著地抑制I/R诱导的心肌细胞凋亡，心肌组织中X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)、caspase-3和caspase-9蛋白表达上调，但可被敲除的miR-23a抑制了这种上调〔14〕。miR-23a通过直接结合XIAP的3′-UTR在不同性别的缺血性疾病中发挥重要作用〔15〕。miR-23a上调可改善长期神经功能，促进神经元凋亡，抑制神经炎症，而miR-23a的下调则相反。原代皮层神经元损伤模型miR-23a表达降低，miR-23a过度表达抑制了依托泊苷诱导的原代皮层神经元caspase-3活性和炎症介质的释放〔7〕。

2.2miR与LncRNA、外泌体等热点结合研究 长链非编码RNA(lncRNAs)是一类新发现的长度超过 200个核苷酸的非蛋白编码转录本，其参与细胞发育、分化、凋亡及免疫应答〔16,17〕等多种生理病理过程，且可作为miR的ceRNA促进信使RNA的表达〔18〕。近年科学基金资助的项目中lncRNA作为ceRNA调控miR-23相关的研究项目，如“lncRNA GAS5作为ceRNA调控miR-23a-3p参与颅脑创伤继发性损伤的作用和机制”“新型lncRNA作为ceRNA介导miR-23b-5p调控琥珀酸代谢异常在口腔扁平苔藓炎性进展中的作用”等。也有大量文献报道lncRNA与miR两个热点结合研究。lncRNA-SNHG17通过竞争性结合miR-23b-3P促进非小细胞肺癌的发生〔19〕；lncRNA GAS5过表达通过抑制体内外miR-23a以抑制非小细胞肺癌发生〔20〕；肝纤维化疾病中lncRNA GAS5作为miR-23a的海绵平台，竞争性地降低miR-23a表达水平〔20〕；lncRNA-KTN1反义RNA-1(KTN1-AS1)反向调节肝癌细胞miR-23c的丰度，且通过直接在肝癌细胞中应答miR-23c而充当竞争性内源性RNA〔21〕；糖尿病肾病miR-23c作为肺癌转移相关转录本(MALAT)1的靶点，MALAT1的表达拮抗miR-23c下调靶基因Elaw样蛋白(ELAVL)1的作用，抑制高血糖诱导的细胞热休克〔22〕。

外泌体是细胞主动分泌的大小均一的囊泡样小体，参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生和肿瘤细胞生长等过程〔23〕。外泌体靶向细胞的方式之一是直接与靶细胞的胞膜融合，同时释放mRNA、miR进入细胞质；还可水平转移miR至受体细胞，miR作为信号分子直接传达遗传信息，调节细胞功能〔23〕。目前外泌体对miR的传输及其在细胞间的通讯作用越来越受到研究者们的关注。近年科学基金大力资助的项目中外泌体与miR-23相关的研究项目，如“外泌体-miR-23b诱导恶性胶质瘤有氧糖酵解的机制研究”“外泌体介导miR-23b分选拮抗英夫利苷单抗(Infliximab)治疗类风湿关节炎的调控机制探索”“RVG修饰肌祖细胞源性外泌体运载miR-23a/miR-26a/miR-27a簇在糖尿病肾病治疗中的作用和机制研究”等。也有文献认为，外泌体源性miR不仅可作为肿瘤、重大精神疾病、神经退行性病变等疾病的分子诊断标志物，甚至有潜力成为其新的治疗靶点〔24〕。miR-23b-3p在原发性肾病综合征尿液外泌体中的浓度显著升高，治疗缓解后又显著下降；miR-23b-3p诊断原发性肾病综合征的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.796,敏感度为84.7%,特异度为64.2%，提示miR-23b-3p有望作为儿童原发性肾病综合征辅助诊断和治疗效果监测的潜在指标〔25〕。哮喘小鼠肺泡灌洗液中外泌体能够通过miR-23b显著促进动脉平滑肌细胞(ASMCs)的增殖和抑制ASMCs的凋亡〔26〕。

综上，miRs与肿瘤、神经系统疾病、心脑血管疾病、肾脏疾病等发生相关。其中miR-23与其靶基因构成一个复杂的调控网络，在疾病的发生发展和抗药性的产生过程中也发挥了重要作用，有可能成为疾病的诊断和预后过程中的生物标记。但还存在以下问题有待研究：(1)miR-23家族成员在疾病的起始、发展、预后、放化疗抵抗中的作用机制尚未完全阐明。(2)miR-23家族成员的靶基因还有待发现及在不同生理病理过程中通路如何调控，应该如何干预。(3)外泌体有助于推动miR-23基础研究向临床应用转化，但如何大批量生产外泌体需要考虑组织相容性、安全性、成本费用等问题；如何能使外泌体进入体内针对不同组织的靶向传输miR-23特性有待研究〔27〕。