中医药治疗心房颤动射频消融术后早期复发的Meta分析

胡宇才，包 宇，王永霞，卫靖靖，朱明军

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是多种原因导致心房电重构和(或)结构重构使其丧失正常的收缩和舒张功能，心房发生快速、无规则的颤动，引发一系列病理生理改变的疾病。心房颤动时心房丧失正常的舒缩功能，引起心功能下降和血栓形成，最终将进展为心力衰竭和动脉栓塞等疾病，据统计，20%脑卒中发病的原因为心房颤动[1]，其致残率和致死率较高[2]，已给我国带来了巨大的医疗负担。根据最新指南推荐，反复发作的有症状的阵发性心房颤动病人可将导管消融作为一线治疗，症状持续性心房颤动病人使用抗心律失常药物治疗之前在权衡药物和导管消融风险及疗效后可将导管消融作为一线治疗方案[3]。但射频消融术后的“空白期”心肌存在一定程度损伤，心肌细胞水肿，自主神经紊乱，心肌正常电活动障碍，可致心房颤动及其他房性快速性心律失常的发生。近年来，多项研究表明，心房颤动射频消融术后空白期心房颤动复发率高达35%～45%[4]，甚至部分病人在再次复发时的病情较术前更为严重，给个人和社会带来沉重的经济负担和生活压力。寻找更加安全有效的防治射频消融术后“空白期”心房颤动复发及改善病人术后生活质量和近远期预后的治疗方法成为目前亟待解决的临床问题。心房颤动归属于中医学“心悸”“怔忡”范畴。近年来，在中医理论指导下，中医药治疗心房颤动射频消融术后复发取得良好的临床疗效，有效减少了射频消融术后心房颤动的复发，并提高了病人的生活质量，使中医药成为防治心房颤动射频消融术复发的新思路。通过检索大量文献发现中医药在预防心房颤动射频消融术后复发具有效果显著、不良反应小等独特优势。本研究通过对中医药治疗心房颤动射频消融术后复发的有效性及相关炎性指标进行Meta分析，旨在为中医药预防心房颤动射频消融术后复发的有效性、安全性提供一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献来源 使用计算机全面检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、PubMed、the Cochrane Library自建库至2021年4月已发表的中医药治疗心房颤动射频消融术后的随机对照试验(RCT)。依据PICOS策略，中文检索词为：“中医药”“中药”“中医”“房颤”“心房颤动”“心房纤颤”“AF”“atrial fibrillation”，英文检索词为：“traditional Chinese medicine”“atrial fibrillation”“AF ”，所有检索均采用主题词与自由词相结合。

1.2 纳入标准 ①研究对象：明确诊断为心房颤动行射频消融术病人，具体分型不限，性别、年龄、病程不限。②干预措施：对照组术后采用西医常规治疗，包括华法林、胺碘酮、他汀类等药物。试验组在对照组基础上加用中医药(中成药、成方、自拟方、针灸等不限)。③结局指标至少包含以下中一项：心房颤动复发率、左房内径(LAD)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、左室射血分数(LVEF)。④研究类型：中医药治疗心房颤动射频消融术后早期复发RCT，无论是否提及盲法或分配隐藏。

1.3 排除标准 ①无法获取全文及主要数据缺失；②重复报告；③文献综述、系统评价；④动物及细胞实验；⑤实验设计存在明显缺陷；⑥对照组为非西医常规治疗或联合其他中(成)药；⑦试验组未使用西医常规治疗或联合其他中(成)药。

1.4 文献筛选与资料提取 由两名研究者按照纳入、排除标准独立进行。选用EndNoteX9 19.0软件管理查找重复文献，并进行人工再次查重，剔除所有重复文献；阅读题目及摘要，排除文献综述、系统评价、动物实验、干预措施及疾病种类不符合本次研究的文献；阅读全文，进一步排除不符合纳入标准的文献；汇总并交叉核对结果，如遇分歧，咨询第3方后商议解决。资料提取的内容主要包括第一作者、论文发表年份、疾病类型、研究对象基本信息、样本量、干预措施与对照措施、疗程、结局指标。

1.5 质量评价 原始文献的质量评价参照 Cochrane系统评价员手册5.1.0版RCT的偏倚风险评估工具进行评价，评价项目为：随机序列的产生；分配隐藏；对参与者和实施者的盲法；对结局评价者的盲法；数据完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源。按照具体细则给予“高风险”“低风险”“不明风险”的评定。由2名研究者独立进行并交叉核对，意见不统一时由第3名研究者商议后裁定，并利用 Review Manager 5.3软件绘制质量评估图。

1.6 GRADE证据质量评级 根据国际上通用的GRADE系统评价证据质量和推荐等级，将结局指标的证据质量等级划分为高、中、低、极低质量4个等级。RCT默认的证据质量为高级，从研究的局限性、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个可能降低证据质量的因素来评价结局指标的证据等级。

1.7 统计分析 应用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。定性资料采用相对危险度(RR)或比值比(OR)作为效应量；定量资料则采用均方差(MD)或标准化均方差(SMD)，各效应量均以95%CI表示。采用I2检验评估各项研究之间的异质性，当P>0.05或I2<50%时，表明同质性较好，选用固定效应模型；反之，则表明研究间统计学异质性较大，采用随机效应模型，并通过敏感性分析或亚组分析探讨异质性来源。当异质性过大不能进行Meta分析时采用描述性分析。若结局指标纳入研究文献篇数≥10篇时，则通过漏斗图分析评价其是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索获得相关文献2 441篇，其中CNKI 906篇，VIP 286篇，WanFang 1 225篇，PubMed 16篇，the Cochrane Library 8篇；应用EndNote软件及人工剔除重复文献557篇；阅读题目及摘要剔除文献1 869篇；阅读全文后排除文献5篇，最终纳入10项RCT[5-14]。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入10项RCT[5-14]，涉及756例病人，试验组380例，对照组376例。对照组干预措施为西医常规治疗，试验组在此基础上加用中医药，疗程为1周至6个月，结局指标涉及有效性(心房颤动复发率8篇、LAD 5篇)、炎性细胞因子水平改善情况(TNF-α 5篇、hs-CRP 4篇、IL-6 4篇)及心功能(LVEF 3篇)。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 对纳入的10篇文献采用Cochrane手册评价文献，纳入的所有研究中，6篇详细描述了随机序列的产生[9-14]，随机方法均为随机数字表法，偏倚风险为低风险；4项研究虽提及随机分组但未具体说明[5-8]，偏倚风险不清楚；所有文献均未提及分配隐藏及盲法，偏倚风险不清楚；所有研究均无充分信息判断是否存在其他重要偏倚风险，偏倚风险评估见图2、图3。

图2 纳入文献的偏倚风险比例图

图3 纳入文献的方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心房颤动复发率 8项研究[5-8，10-12，14]将心房颤动复发率作为疗效指标(将术后3个月内发生心房颤动且持续时间≥30 s作为心房颤动复发的判断标准[15-16])，涉及616例病人，试验组 305例，对照组311例。结果显示，各研究间异质性较小(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效应模型。结果显示，试验组心房颤动复发率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.31，95%CI (0.20，0.48)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 中医药对心房颤动射频消融术后心房颤动复发率影响的Meta分析森林图

2.4.2 LAD 5篇文献报道了LAD[5-8，10]，涉及419例病人，试验组209例，对照组210例。各研究间异质性较小(P=0.61，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组LAD缩小优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.06，95%CI(-1.36，-0.76)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 中医药对心房颤动射频消融术后病人LAD影响的Meta分析森林图

2.4.3 血清炎性因子 7项研究[7，9-14]报道了血清炎性因子，涉及879例病人，试验组437例，对照组442例。其中，5项研究[10-14]报道了TNF-α，试验组170例，对照组175例，各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=96%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组TNF-α降低优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.96，95%CI(-3.33，-0.60)，P=0.005]。共有4项研究[7，9-10，14]报道了hs-CRP，试验组137例，对照组137例。各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组hs-CRP降低优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-2.42，95%CI(-4.31，-0.52)，P=0.01]。4项研究[10，12-14]报道了IL-6，各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-2.65，95%CI(-4.43，-0.86)，P=0.004]。详见图6。

图6 中医药对心房颤动射频消融术后血清炎性因子影响的Meta分析森林图

通过敏感性分析或亚组分析均未查明异质性的原因，考虑可能源于TNF-α、hs-CRP、IL-6指标阳性预测作用并不理想，容易受病人性别、年龄、治疗周期、检测方法及伴随基础疾病不同等因素有关。

2.4.4 LVEF 3篇文献[6，8，10]报告了LVEF，涉及268例病人，试验组134例，对照组134例，经异质性检验(P=0.16，I2=45%)，采用固定效应模型进行Meta分析，Meta分析结果显示：中医药可以改善心房颤动病人射频消融术后LVEF，差异有统计学意义[MD=2.52，95%CI(1.51，3.53)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 中医药对心房颤动射频消融术后病人LVEF影响的Meta分析森林图

2.5 GRADE证据质量评级 采用GRADE 3.2分级系统对纳入研究中差异具有统计学意义的结局指标进行证据质量评级，依据研究的局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚5个因素进行证据质量评估。结果显示，复发率、LAD、LVEF关键结局指标为中等级别证据，TNF-α、hs-CRP、IL-6重要结局指标为低级别证据。详见表2。

表2 相关结局指标的GRADE证据质量评级

3 讨 论

心房颤动作为临床最常见的房性心律失常，其发生时可致心房收缩功能障碍，局部血流异常，附壁血栓形成，引发心、脑、肺、肾等重要脏器严重并发症。由于药物复律疗效的有限性、不良反应的多样性，使导管射频消融逐渐成为指南推荐的心房颤动治疗一线方案。随着心房颤动射频消融术在临床的广泛应用，术后心房颤动再发问题日益成为亟待解决的关键性问题[17]。中医学没有“心房纤颤”的病名，临床将有症状者归属为“心悸”“惊悸”“怔忡”等范畴，无症状者归属为“心脉颤动病”范畴[18]。历代学者统一认为心房颤动基本病机为本虚标实、虚实夹杂，多由心脏气血阴阳亏虚或情志内伤，心神失养，心中悸动不安或者实邪扰乱心神所致[19]。《丹溪心法·惊悸怔忡》提出“心悸责之虚与痰”，证实了心悸虚实夹杂的病机特点。现代药理学研究表明，中医药成方炙甘草汤、生脉散、补阳还五汤等可通过阻断炎症途径、清除氧自由基、抗氧化、改善心肌能量代谢发挥治疗心房颤动及心房颤动复发的作用[20-23]。随着中药药理学的进步，研究发现，三七重要成分三七总皂苷[24]、炙甘草重要成分甘草次酸和异甘草素[25-26]、甘松重要成分甘草新酮[27]可以有效预防心房颤动的发生。中成药如参松养心胶囊、稳心颗粒[28-29]以及多种经验方如补气转律汤、滋阴转律汤、益心复脉汤、消颤汤等[30-32]在治疗或辅助治疗心房颤动方面也取得了良好的疗效。许宏珂等[33]研究证明，针刺内关、神门、膻中等穴位与静脉注射胺碘酮相比转复成功率高且副作用小。

本研究通过系统评价发现，中医药联合西药常规在降低心房颤动射频消融术后心房颤动复发率，缩小LAD，降低术后血清炎性因子(TNF-α、hs-CRP、IL-6)水平，提高LVEF等方面优于常规西药治疗，差异均有统计学意义。心房颤动射频消融术后复发率的高低是评价手术成功与否的重指标，也是评价中医药治疗效果的重要依据，本系统评价表明，中医药联合常规西药比单独使用西药能更好地降低射频消融术后心房颤动的复发率，提高病人生活质量。左房扩大可致心房内不同部位电活动紊乱，是诱发心房颤动的重要因素。而心房颤动的复发又会导致左房收缩舒张节律紊乱，心房舒张期变短，心房肌发生缺血及重塑，使左心房进一步扩大，形成恶性循环。治疗心房颤动及射频消融术后心房颤动再发的关键是抑制心肌重塑和心房扩大。因此，LAD的改变被公认为用于预测心房颤动射频消融术后心房颤动的复发。本研究证实，中医药联合常规西药可进一步缩小心房颤动病人射频消融术后LAD。消融术后心肌损伤引起的炎症反应是心房颤动复发的另一重要机制。有研究表明，心房颤动病人心房组织中IL-6和TNF-α的mRNA表达水平显著增高，提示炎症反应的存在是心房颤动发生和维持的重要因素。产生炎症的心肌细胞处于易于激动状态，诱导心房电重构，从而导致异位激动和更加频繁的心房颤动发生。随着炎性因子水平增高，心脏结构发生一定程度的改变，即LAD增大，表明LAD与炎性因子水平也存在一定的正相关关系。本系统评价表明，中医药能够明显降低TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，说明中医药在有效降低心房颤动病人射频消融术后心房颤动复发率的同时还能抑制射频消融术后的炎症反应。这也为中医药治疗心房颤动射频消融术再发的机制研究提供一定的启示和思路。超声心动图检查LVEF是评价心功能的重要指标。本研究表明中医药联合西药常规比单独使用西药常规能更好地改善心房颤动射频消融术后病人的心功能，提高病人的生存质量。

本研究的局限性：①纳入的文献数量有限，10篇文献均为国内研究者发表的中文文献，且纳入的文献方法学质量较低，部分文献未明确随机方法，所有文献均未显示是否采用盲法，亦存在纳入研究文献的样本量少等问题；②由于相关参考文献的有限性，以中医药整体为研究对象，研究的针对性不强，相关文献之间虽有共同的结局指标，但由于中医用方(成方、自拟方)、用药(中成药)、用法(针灸)等治疗措施的差异可能导致相关结局指标结果异质性增高；③中医药预防心房颤动射频消融术后再发是建立在中医辨证论治基础之上的，目前大多数参考文献只报告中医药在心房颤动射频消融术后对心房颤动复发具有治疗作用，但未明确对心房颤动射频消融术后病人进行针对性中医辨证分型，这也可能是导致相关结局指标的结果存在差异的重要原因之一；④纳入研究均未对临床研究病人进行长期安全性方面的随访，缺乏对病人的病死率、再住院率及脱落等指标进行跟踪调查，无法对其远期预后进行评价。以上这些问题给疗效评价的结果带来较大的测量偏倚可能，从而降低了系统评价的证据力度。

综上所述，本研究从目前的RCT中提取有效数据进行系统评价，研究表明，中医药联合西药常规治疗心房颤动射频消融术后心房颤动再发与单纯应用西药相比具有一定优势，有良好的临床疗效，且安全性较好。但由于纳入研究的质量和数量有限等问题，降低了系统评价证据力度，故本系统评价的结论仅供临床参考。