老年胰腺癌早期诊断及微创外科治疗的研究进展

徐婷 程华 综述 张维 审校

胰腺癌恶性程度高,预后较差,是诊治难度较高的一种癌症。近些年,胰腺癌的发病率和死亡率呈现出逐渐升高的趋势,预计到2030年胰腺癌死亡率会升高至癌症死亡顺位的第二位[1]。流行病学调查结果显示,胰腺癌在多个国家的发病率和死亡率都有逐渐上升趋势,尤其确诊患者5年生存率偏低[2-3]。胰腺癌的发病率具有一定的年龄相关性,年龄越高胰腺癌发病比例越高。近些年,我国甚至全球的老龄化趋势增加,未来胰腺癌的发病率也会随之升高。外科手术是胰腺癌早期治疗的重要手段,随着医学技术的进步,微创外科手术成为胰腺癌外科治疗的可行选择,有力提升了手术安全性。胰腺癌患者行外科手术治疗的前提是获得早期准确诊断,然而由于早期症状不典型,确诊时患者多已进入中晚期,丧失了手术切除的机会。由此可知提高胰腺癌早期诊断的准确率非常重要。本文就老年胰腺癌的早期诊断方法及微创外科治疗方法进行论述。

1 老年胰腺癌早期诊断

1.1 影像学诊断

针对老年胰腺癌诊断的影像学检查方法包括CT、MRI、内镜逆行胰胆管造影、内镜超声、PET-CT及PET-MRI等。日本一个研究组对200例老年胰腺癌患者的影像学检查结果进行回顾性分析,结果显示,B超诊断的准确度为67.5%,MRI、CT和内镜超声诊断准确度分别为86.5%、98.0%和80.5%[4]。有学者基于实践经验提出针对不能直接确诊为胰腺癌的老年病例或无症状表现的病例,需要实施内镜超声、内镜逆行胰胆管造影和内镜超声引导下细针穿刺活检术等检查以确保获得明确诊断结果[5]。国内学者分析老年胰腺占位影像诊断结果,内镜超声引导下细针穿刺活检术诊断敏感度77.8%,特异度100.0%[6]。但是因为内镜超声操作存在一定难度,加上检查操作者的技术水平会影响诊断效能,所以一般不将内镜超声引导下细针穿刺活检术方法作为诊断首选,而更多作为老年胰腺癌疑似患者的检查手段。不少学者证实,内镜下鼻胰管引流抽吸胰液后实施细胞学检查也对老年胰腺癌的早期诊断有突出价值,但具体价值尚待更多研究论证[7-8]。基于上述分析患者,研究认为[9]早期诊断老年胰腺癌需重视内镜超声或核磁共振胆道胰管造影的应用,以确认主胰管狭窄或扩张,另外认为管径异常临近低回声区及小囊性病变,且CT提示高度脂肪变对老年胰腺癌早期诊断也有一定价值。研究认为[10]老年胰腺小病变行内镜超声检查后还需接受内镜超声引导下细针穿刺活检术检查,考虑到小病变接受内镜超声引导下细针穿刺活检术检查可能出现假阴性,因此在确认胰腺存在病变但内镜超声引导下细针穿刺活检术检查阴性时,应该接受对比增强内镜超声检查以进行确诊;若增强内镜超声检查病变呈低回声,则重复进行1次内镜超声引导下细针穿刺活检术检查;若管径改变及分支胰管扩张,主胰管扩张或局部狭窄,但内镜超声未检出病变,则建议选择内镜下鼻胰管引流收集胰液细胞实施胰腺原位癌诊断。相关指南提出,对于胰腺癌高危病例,在行胰腺CT检查后,可考虑行PET-CT扫描以发现胰腺外的转移灶,但也提到 PET-CT不能代替高质量的增强CT;而对于转移风险较高的患者,PET-CT仍不失为一种有效的补充诊断方案[11]。研究认为,PET-MRI作为影像学新技术或可用于判断胰腺良恶性占位病变[12]。另外,研究证实PET-MRI诊断老年胰腺癌的准确率高于PET-CT[13],与Liu等[14]的研究结论相符。

1.2 实验室诊断

1.2.1 胰腺癌相关血清标志物检测 近年来,随着科技的不断进步,人们对于癌症的认识逐渐深入。而在所有癌症中,胰腺癌是其中最为危险的一种,由于早期症状难以发现,一旦发现可能就是中晚期。因此,胰腺癌早期诊断至关重要,而胰腺癌相关血清标志物检测无疑是其中的一个重要方法。血清标志物指采用生物化学或者免疫学方法,在人体血液中检测出来、与某一种疾病存在关联的特定生化物质。在胰腺癌的研究中,血清标志物就是指在胰腺癌的发生发展过程中出现与胰腺癌相关的生化物质。

目前,胰腺癌相关的血清标志物检测主要有AFP、CEA、CA19-9、CA242等[15]。此类标志物可通过检测血液中的AFP、CEA、CA19-9、CA242等生化物质来判断患者是否患有胰腺癌。有学者利用液相色谱质谱法筛选胰腺癌外泌体中的溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺,发现磷脂酰乙醇胺与总生存期关联度最高[16]。郭怀斌等[17]研究磷脂酰肌醇蛋白聚糖1外泌体、分化抗原82外泌体和CA19-9检测对老年胰腺癌的诊断价值,磷脂酰肌醇蛋白聚糖1外泌体对胰腺导管腺癌的诊断价值优于CA19-9,并且磷脂酰肌醇蛋白聚糖1外泌体与CA19-9联合检测特异度更高。其中,CA19-9是目前最为常用的标志物,其敏感性和特异性都比较高,可以有效地筛查胰腺癌患者。血清标志物检测可以对早期诊断胰腺癌发挥一定作用,但在临床实际应用过程中,血清标志物的检测结果受一些因素的影响,例如乙型肝炎、胆道感染和胆囊疾病等都会造成CA19-9的升高,因此在实际应用中,需要结合其他检查手段来确认诊断结果。

综上,胰腺癌相关血清标志物检测可作为一种有效的诊断手段。

1.2.2 胰腺癌相关基因突变的检测 胰腺癌是一种高度致命性的肿瘤,相关基因突变的检测成为了胰腺癌早期诊断的重要手段之一。胰腺癌的发生发展与基因突变密切相关。研究表明,胰腺癌患者的癌细胞往往存在着多个关键基因的突变,这些突变使得癌细胞能够快速增殖、侵袭和转移,从而导致癌症的发生发展。在这些关键基因中,KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4等基因的突变尤为常见,被认为是胰腺癌发生的关键因素之一[20]。目前,胰腺癌相关基因突变的检测技术包括PCR技术、Sanger测序技术、Next-Generation Sequencing(NGS)技术等。这些技术能够在一个样本中同时检测多个基因的突变情况,具有高灵敏度和高准确性,因此在临床上被广泛应用。王勇[21]在研究中采用突变富集PCR-RFLP法,对K-ras基因第12密码子突变进行检测,显示血清CAl9-9联合外周血K-ras基因突变检测诊断胰腺癌的灵敏度为87.27%、特异度95.74%、阳性预测值96.00%、阴性预测值86.53%,证实了基因突变检测对胰腺癌的良好诊断价值。梅晗等[22]研究外周血E-selectin、P-selection及K-ras基因在胰腺癌中的突变水平及意义。研究中使用肽核酸钳制实时定量 PCR 法检测外周血中 K-ras 基因突变情况,发现胰腺癌组外周血E-selectin水平高于对照组,P-selection水平低于对照组(P<0.01);外周血K-ras基因突变率为 48.3%;胰腺癌患者外周血K-ras基因突变与性别相关(P<0.01),这一研究结论证实外周血 E-selectin 和 P-selection 异常表达以及外周血 K-ras 基因检测结果与胰腺癌发生发展及预后密切相关。

综上,胰腺癌相关基因突变的检测对于其早期诊断和治疗至关重要,可能会成为一种有效的检测手段。

2 老年胰腺癌的微创外科治疗

2.1 胰头癌的治疗

胰十二指肠切除术是胰头癌外科治疗的首选方法,常规开腹胰十二指肠切除术操作复杂程度高,肿瘤有效切除率低,术后胰瘘发生率高,术后复发率高,术后5年存活率低,影响了开腹胰十二指肠切除术的推广应用[24]。有学者发现,对于75岁以上的胰腺癌患者,选择腹腔镜胰十二指肠切除术治疗可有效减低患者术后3个月内死亡率[25]。有研究证实腹腔镜胰十二指肠切除术在高龄胰腺癌患者治疗中具有一定的可行性[26]。李红霞等[27]对老年胰腺癌患者实施腹腔镜胰十二指肠切除术,术后分析显示合并高血压、胰空肠黏膜-黏膜吻合术、术后第1天引流液淀粉酶水平≥600 U/L以及胰腺质地软可能是老年胰腺癌腹腔镜术后胰瘘发生的独立危险因素,提示临床应做好危险因素控制,以控制术后胰瘘发生,改善患者预后。

随着医学技术的进步,更多的现代科技应用于医疗领域。除腹腔镜手术,当前机器人辅助手术逐渐应用于临床,且证实具有满意疗效。相较于腹腔镜术式,机器人术式可获得眼手协同的手术视野,精准度更高,在多个领域得到广泛应用[28-29]。党树伟等[30]应用机器人实施5例胰十二指肠切除术,证实了该术式的安全性及可行性。一项回顾性分析显示,相较于腹腔镜胰十二指肠切除术,实施机器人胰十二指肠切除术仅可降低中转开腹率,但两种术式的淋巴结清扫、边缘阳性率和30天病死率结果均无统计学差异[31]。代鑫等[32]进行Meta分析显示,两个术式均安全且可行,但达芬奇机器人较传统腹腔镜胰十二指肠切除术能控制术中及术后出血,降低中转开腹风险,加速患者出院,且不会明显影响手术安全性。由此可知,腹腔镜手术与机器人手术治疗胰头癌均有较高应用价值,相较于传统开腹手术优势明显,成为胰头癌微创外科治疗的主要选择。

2.2 胰体尾癌的治疗

胰体尾癌是指发生于胰腺中的一种恶性肿瘤,通常在胰腺的体部和尾部形成。目前,胰体尾癌的唯一根治方法是手术切除,但由于胰体尾癌常常没有明显症状,且通常在患者出现疼痛之前就已经扩散到其他部位,使得许多患者已经失去了接受手术治疗的机会。老年患者由于生理机能下降,手术的风险相对较大。研究显示,腹腔镜胰体尾切除术在手术时间方面较开腹胰体尾切除术更长,但术中出血量和术后住院时间方面明显更优,两种术式在并发症发生率、胰瘘发生率和围术期病死率方面无统计学差异[33]。也有研究认为,腹腔镜胰体尾切除术术后住院时间短于开腹胰体尾切除术,两种术式术后老年患者的90天病死率无统计学差异[34]。因此在手术前应根据患者的整体状况进行综合评估。

对于老年患者,腹腔镜根治性顺行模块化胰脾切除术与开腹根治性顺行模块化胰脾切除术在术中出血量、术后住院时间和胰瘘发生率等方面差异均无统计学意义(P>0.05)[35]。Kantor等[36]研究显示,腹腔镜胰体尾切除术与开腹胰体尾切除术在R0切除率、淋巴结清扫数量方面差异不明显。

总之,对于老年患者的胰体尾癌,需要根据患者的整体状况综合评估,进而选择多种治疗方案,治疗过程中要加强营养支持治疗,以有效地延长生存期。

3 小结与展望

影像学和实验室诊断方法是当前老年胰腺癌早期诊断的重要方法。对于老年胰腺癌的早期诊断,传统诊断模式已不合适,当前针对老年胰腺癌的诊断需要综合患者病史、疾病危险因素、影像学结果和实验室结果等,必要时需开展多学科联合诊疗。另外关于老年胰腺癌的微创外科治疗,当前腹腔镜术式、机器人术式均得到广泛应用,应用价值得到证实的同时也显示出一定不足。鉴于胰腺癌生物学行为的复杂性,在临床实践中应根据患者的具体病情,结合所在单位的设备、条件与手术团队的相关经验,个体化选择腹腔镜、机器人辅助或开腹手术方案。