布地奈德/福莫特罗吸入联合辛伐他汀治疗老年慢性阻塞性肺疾病的效果观察

杨 轶，雷 璐，郑 红

(四川省攀枝花市中西医结合医院，四川 攀枝花 617000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)主要特征为气流受限与持续性呼吸道症状，通常由气道和(或)肺泡受到有毒物质侵害所致。COPD病情通常呈现进行性发展，气道炎症为COPD的病理基础，故抗炎治疗地位至关重要。相关研究表明[1]他汀类药物-辛伐他汀除了调脂，还具有抗炎、调节细胞凋亡、抗氧化的作用，治疗COPD效果显著。布地奈德/福莫特罗[2]的有效成分为吸入性糖皮质激素(ICS)与β2-受体激动剂，其中ICS具备高效抗炎能力，β2-受体激动剂具有强大特异性，作用于起到后持续性产生支气管舒张效果。本研究采用布地奈德/福莫特罗雾化吸入联合辛伐他汀对老年COPD患者进行治疗，观察联合治疗是否存在更多的获益。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2020年3月至2022年3月我院收治的94例老年COPD稳定期患者。纳入标准：①符合COPD诊断标准[3]且处于疾病稳定期，无急性加重临床表现；②年龄65～80岁；③未服用过相关治疗药物或未参与过相关试验。排除标准：①合并其他器官疾病、免疫系统疾病者；②哺乳期或妊娠患者；③各种原因无法配合完成试验者。将采用常规治疗+布地奈德/福莫特罗吸入治疗的患者纳入对照组，男28例，女19例；年龄65～74岁[(68.92±5.73)岁]；根据第1秒用力呼气容量(FEV1)/用力肺活量(FVC)与FEV1%预计值对病情严重程度进行分级：轻度13例，中度26例，重度8例；患病时间2～21年[(11.81±4.32)年]。将采用常规治疗+布地奈德/福莫特罗联合辛伐他汀治疗的患者纳入试验组，男27例，女20例；年龄41～77岁[(59.02±5.53)岁]；严重程度：轻度14例，中度26例，重度7例；患病时间3～22年[(12.16±4.04)年]。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已获得患者及志愿者知情同意，经医院伦理委员会批准。

1.2 方法对照组采用常规治疗+布地奈德/福莫特罗经口吸入，遵循COPD相关治疗指南[6]给予患者祛痰剂、止咳剂以及茶碱类药物等常规治疗；布地奈德/福莫特罗(生产厂家：AstraZeneca AB，国药准字：H20090773)吸入治疗，每次160 μg/4.5 μg，2次/日，治疗3月。试验组采用常规治疗+布地奈德/福莫特罗经口吸入联合辛伐他汀，辛伐他汀(生产厂家：天津怀仁制药有限公司，国药准字：H20113105)晚间一次性服用，每次20 mg，治疗3月。

1.3 观察指标①治疗效果[4]：咳痰、咳嗽等临床症状、各项检查指标与炎症反应显著好转判定为显效；症状、检查指标以及炎症反应较治疗前改善判定为有效；症状、检查指标及炎症反应无变化甚至恶化判定为无效。总有效=显效+有效。②气道重塑程度：选用酶联免疫试验(ELISA)测定[5]，指标包括：激活素A(ACT-A)、转化生长因子β1(TGF-β1)以及结缔组织/碱性成纤维细胞生长因子(CTGF/b-FGF)；③运动耐力：采用6分钟步行距离测试(6MWT)检测[6]：嘱咐患者在规定距离内行走，并记录患者6分钟内步行最大距离；④Th1/Th2细胞因子水平：采用双抗体夹心ELISA(ABC-ELISA)[7]测定两组患者治疗前、后γ干扰素(IFN-γ)、白介素-6(IL-6)及其比值水平。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0软件分析数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较试验组治疗总有效率显著高于对照组(χ2=5.045，P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较 [n(%)]

2.2 两组气道重塑程度比较治疗前两组气道重塑程度比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组ACT-A、CTGF、TGF-β1、b-FGF水平均下降，试验组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组气道重塑程度比较

2.3 两组6MWT比较治疗前两组6MWT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组6MWT评分增加，试验组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组6MWT比较 (m)

2.4 两组Th1/Th2细胞因子水平比较治疗前两组IFN-γ、IL-6及IFN-γ/IL-6比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组IFN-γ水平及IFN-γ/IL-6上升，IL-6水平下降，且试验组变化程度大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者Th1/Th2细胞因子水平比较

3 讨论

布地奈德/福莫特罗中布地奈德可减轻气道黏膜炎症反应，福莫特罗对气道相应受体具有亲和性、高选择性、高效的特点，起到持续舒张支气管的作用[8，9]。辛伐他汀是一种他汀类药物，在调脂外也可存在一定的抗炎作用，其作用原理为将T细胞数量控制在一定范围内，通过多种途径使炎性因子凋亡以缓和患者炎症水平[10]。两者联合对老年COPD稳定期患者的疗效比较，试验组优于对照组，提示联合后疗效获得显著提升。相关研究认为COPD的本质为呼吸道炎症引起的气道重塑，肺实质与气道壁结构被破坏、产生炎症反应等情况导致肺气肿、管腔狭窄进而逐渐发展为不可逆气流受限，进而导致患者发生呼吸衰竭[11]。气道重塑是COPD患者的主要特征，而气道重塑相关指标如ACT-A等可反映患者气道重塑程度以及病情发展情况[12]。另一方面，COPD患者随着疾病发展肺功能逐渐下降进而导致患者运动、耐力等各方面下降，因此可应用运动耐力变化如6MWT可对COPD患者治疗效果进行判定。本研究发现，治疗后两组ACT-A、CTGF、TGF-β1、b-FGF均下降，6MWT均上升，试验组变化更明显，提示采用布地奈德/福莫特罗联合辛伐他汀可显著改善老年COPD患者气道重塑程度以及提升运动耐力。ACT-A属于炎性介质，可参与细胞增殖代谢、维持内环境等生理调控[13]；CTGF与b-FGF可分别促进成纤维细胞增殖、胞外基质聚集与平滑肌增殖[14]，辛伐他汀通过抑制3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化为甲羟戊酸，以阻断其代谢途径、干涉Rho蛋白异戊二烯化而Rho的GTP酶是CTGF表达必不可少的基础[15]，故在COPD患者采用布地奈德/福莫特罗联合辛伐他汀治疗后上述指标水平均有显著下降，表明气道重塑进程得到有效抑制，有助于维持患者肺功能稳定；TGF-β1在正常人体中来源广泛，但当COPD患者发病时淋巴细胞、成纤维细胞、肺局部浸润的中性粒细胞为其主要来源，TGF-β1作为一种多功能细胞调节因子，可采用分泌的方式通过细胞表面受体信号传导途径对细胞凋亡、分泌及增殖进行调控，气道平滑肌细胞可在TGF-β1的刺激下由收缩型转化为合成型进而使管腔变窄、限制管腔扩张，参与气道重塑而当患者服用辛伐他汀后，辛伐他汀通过抑制胶原纤维增生从转录水平对TGF-β1进行抑制，减少TGF-β1的表达故TGF-β1水平下降[16]。另有研究显示：两组治疗后IFN-γ水平上升、IL-6下降、两者比值上升，试验组Th1/Th2细胞因子水平高于对照组。任会均等[17]研究表明,COPD患者反复急性发作后体内细胞功能优势由Th1逐渐转化为Th2，Th1细胞活性亦逐渐较Th2细胞弱。Th2细胞产生IL-6，当IL-6水平上升后B淋巴细胞被激活，合成免疫球蛋白，随后促进气道黏液分泌、血管通透性增加从而加重患者临床症状[18]。IFN-γ由Th1细胞产生，可促进细胞免疫、刺激免疫细胞清除抗原性物质，有利于清除感染源[19]。辛伐他汀通过减少炎性因子mRNA的表达以减少IL-6表达，抑制其参与炎症反应；而布地奈德/福莫特罗通过增加细胞活性使得作为炎症标记的IFN-γ水平增加，故药物联合可在一定程度上对Th1/Th2细胞因子水平进行提升。