低危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻膀胱灌注与维持膀胱灌注的疗效对比

杨明州 万刚 姜兴金 魏伟 王海波 刘建光 杨进益

膀胱癌是起源于膀胱的恶性肿瘤,是中老年人常见的恶性肿瘤之一,具有很高的发病率,在国内外都占到了恶性肿瘤的前列。据膀胱癌流行病学调查显示,膀胱肿瘤在我国的发病率越来越高,其中城市地区的发病率要高于农村地区,这可能与生活方式的不同及城市地区高污染有关［1］。TURBT 是NMIBC 的主要治疗方式,但并不能取得满意效果,因为术后不仅有很高的复发率,而且还会出现疾病进展,所以单纯的TURBT 并不能带来最佳效果。术后使用辅助药物进行膀胱灌注能够杀灭残存的肿瘤细胞并诱发局部出现免疫反应,从而降低肿瘤复发率,尽量避免后续接受根治性膀胱切除术,提高患者的生存率和生活质量。因此,NMIBC 患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗已成为膀胱癌治疗的重要方式。THP 是一种常见的细胞毒性药物,作为新型抗肿瘤药物,THP 进入肿瘤细胞后会嵌入进细胞DNA 的双螺旋结构,进一步控制DNA 聚合酶,干扰DNA 的复制与转录,阻止mRNA 的合成,从而使癌细胞分裂在中途终止,使癌细胞的增殖和分裂受阻,达到了对癌细胞进行破坏的作用。目前,膀胱癌术后行辅助性灌注治疗是临床上降低术后复发率的有效办法,但不同危险度的非肌层膀胱癌术后有不同灌注方案,特别是对于低危患者,临床上主要有两种灌注方案,即术后即刻灌注和维持灌注。此次研究目的是比较两种灌注方法的治疗效果及不良反应。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年6 月～2020 年6 月大连市友谊医院泌尿外科收治的60 例低危NMIBC 患者作为研究对象,随机分为观察组和对照组,每组30 例。观察组患者中男18 例,女12 例；年龄44～71 岁,平均年龄(61.5±3.6)岁。对照组患者中男19 例,女11 例；年龄46～73 岁,平均年龄(62.5±4.3)岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中的相关诊断标准［2］。

1.3 纳入标准 ①患者的一般状态均良好,无严重高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病；②能遵照医嘱定期来院进行化疗和定期复查；③根据病史确定为初发肿瘤；④均采取TURBT,术中证实肿瘤为单发、直径＜3 cm 的NMIBC；⑤术后病理为低级别尿路上皮癌,没有原位癌；⑥患者及家属均了解此次试验目的,并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①伴有严重心肺功能及肝肾功能异常不愿接受手术者；②同时患有其他恶性肿瘤者；③入院前进行过其他抗肿瘤(放疗或化疗)治疗者；④对研究药物过敏的患者；⑤合并严重感染、血管性水肿、肝肾功能异常者；⑥不能耐受THP 膀胱灌注产生的不良反应,拒绝继续使用THP 或改用其他药物者。

1.5 治疗方法

1.5.1 手术方法 两组患者均接受TURBT。麻醉成功后常规消毒、铺单,取截石位,在生理盐水持续冲洗下置入电切镜,常规检查前列腺和尿道,进入膀胱后,持续冲水充盈膀胱,仔细观察膀胱各壁黏膜是否完整、双层输尿管口位置,是否正常喷尿,仔细寻找膀胱内的肿瘤,使用电切环充分切除瘤体,深度达肌层,切除范围为肿瘤周围1～2 cm,注意避免出现膀胱穿孔,侧壁操作要轻柔,防止出现闭孔反射。然后仔细观察电切区周围,进一步切除残余肿瘤并充分止血。术后留置F18～20 号三腔导尿管,给予持续膀胱冲洗2～3 d。

1.5.2 灌注方法 观察组给予即刻灌注：THP 50 mg溶入50 ml 5%葡萄糖溶液中,于TURBT 后24 h 内通过尿管注入膀胱,嘱患者依次采取俯卧位、仰卧位、左侧卧位、右侧卧位共30 min 后排出。对照组给予维持灌注：按上述剂量于术后24 h 内膀胱灌注后,再以1 次/周的频率进行膀胱灌注7 次,后改为1 次/个月,维持10 个月,共灌注18 次。

1.6 观察指标 随访至术后1 年。①比较两组患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平。于术后1 年采集两组患者空腹外周静脉血5 ml,离心处理(转速为3000 r/min,时间为10 min),分离血清,采用酶联免疫吸附试验法检测血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平。②比较两组患者术后复发率。③比较两组患者不良反应发生情况,包括急性膀胱炎、血尿、发热、胃肠道反应。

1.7 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比较术后1 年,两组患者的血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比较()

表1 两组患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平比较()

注：两组比较,P＞0.05

2.2 两组患者复发率比较 两组患者的复发率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者复发率比较(n,%)

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 观察组患者不良反应发生率为6.67%,显著低于对照组的26.67%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较［n,n(%)］

3 讨论

膀胱癌目前是我国常见的泌尿系肿瘤,不仅严重威胁着人民群众的生命健康,也给患病人群造成巨大的经济损失。根据TNM 分期,膀胱癌主要分为NMIBC与肌层浸润性膀胱癌(MIBC),其中NMIBC 所占比例为75%～85%,在NMIBC 中,Ta、T1、原位癌(Tis)分别占70%、20%、10%。一般来说,NMIBC 是膀胱癌的初级阶段,经过手术治疗的患者预后相对较好,但令人困扰的是依然有30%～80%的患者会在5 年内相继复发,甚至有10%～30%的NMIBC 患者进展为MIBC。根据WHO 发布的病理组织学分期标准,NMIBC 可分为3 期,分别是肿瘤局限于膀胱黏膜的Ta 期、Tis 和侵袭黏膜下层的T1 期［3］。理论上来讲,采用TURBT 可以将肉眼可见的肿瘤切除,但肉眼无法看到的肿瘤会残存,术后肿瘤出现复发或进展的几率还是很高,对于NMIBC患者来说,在手术切除肿瘤后的2 年内13%～70%会出现复发,影响术后复发的主要原因包括癌细胞没有清除干净、继续受致癌物质的刺激、术中肿瘤细胞出现扩散［4］。这就使得在手术后继续接受其他治疗显得尤为重要。根据相关文献报道［5］,术后膀胱内灌注卡介苗或化疗药物治疗可使肿瘤复发率降低25%～40%。临床上经常使用的灌注药物有卡介苗、THP、吉西他滨、阿霉素、羟喜树碱、丝裂霉素等。药物灌注的时间一般选择在术后早期,以24 h 内为益,因为这时候肿瘤细胞处于增殖的旺盛时期,此时局部给予高浓度药物可以发挥最大的效应,更能降低肿瘤的复发率和进展率。然而,临床可选择的药物多种多样,使用疗程也不一样,不同的医学中心可能使用不同的药物和灌注疗程,这说明现在还没有标准统一的灌注方式。同时,药物之间的作用机制也不尽相同,产生的疗效有所差异,而且带来的不良反应也多种多样。这就要求外科医生在决定膀胱灌注前要选择一种疗效好、不良反应少的药物。THP 是一种新型抗肿瘤药物,进入膀胱后可选择性的作用于癌细胞,快速扩散,被癌组织迅速吸收,但对正常黏膜影响小,对膀胱癌的复发、进展能够起到很好地预防作用,因此,THP 是目前预防膀胱癌术后复发和进展的理想药物之一。

研究发现,VEGF 在淋巴管的生成、转移灶新生血管的形成中具有重要意义,其主要参与浅表性膀胱癌的内皮细胞增殖和浸润,也是导致膀胱癌预后不良的重要因素［6］；FGF 可以加快人体血管内皮细胞增殖,刺激肿瘤细胞血管的形成；sICAM-1 属于粘附蛋白免疫球蛋白,可维持细胞间的正常生理功能,在浅表性膀胱癌的免疫应答中具有信号转导及放大作用［7］。此次研究证实,术后1 年,观察组患者血清VEGF、FGF、sICAM-1 水平分别为(32.23±4.12)ng/ml、(14.68±1.34)pg/L、(97.12±8.35)ng/L,对照组患者分别为(31.11±5.42)ng/ml、(13.67±2.46)pg/L、(95.33±12.42)ng/L,比较差异无统计学意义(P＞0.05)。观察组患者复发率为13.33%,对照组为10.00%,比较差异无统计学意义(P＞0.05)。观察组患者不良反应发生率为6.67%,显著低于对照组的26.67%,差异有统计学意义(P＜0.05)。表明术后即刻膀胱灌注THP,通过抑制肿瘤细胞的增殖、分裂及生长,同时诱导残留肿瘤细胞凋亡,抑制膀胱内肿瘤病灶的浸润、转移、恶化等过程,还可抑制肿瘤新生血管、内皮细胞的增殖,降低癌细胞的侵袭能力,促进癌细胞凋亡［8-12］。而即刻灌注用药量较少,故引发的不良反应少,安全性较高。

综上所述,低危NMIBC 术后即刻膀胱灌注的肿瘤标注物水平、肿瘤复发率与维持膀胱灌注无显著差异,同时不良反应较少,可以减少患者治疗的痛苦和经济负担,具有较高的临床应用价值。