温阳补肾膏治疗慢性肾衰竭的临床疗效及机制探讨

何元红 秦应娟

慢性肾衰竭(chronic renal failure,CRF)是临床上常见的肾内科疾病,随着疾病病程的进展,患者残余肾功能逐步丧失,直至终末期肾病,转为透析治疗,患者生活质量差,透析后期出现的各种并发症是诱发患者死亡的重要因素［1］。因此,研究如何延缓CRF 的病情进展至关重要,也是国内外肾脏病领域研究的重点。尽管现代医学诊治CRF 取得了很大进展,但是中医药治疗慢性肾脏病的疗效不容忽视。中医对CRF 的治疗有着独特的见解,在改善临床症状、延缓肾病进展、改善患者生活质量方面具有较大的优势［2］。中西医结合治疗可以取长补短、优化诊疗方案、提高疗效,更好地延缓疾病进展。中医认为该病的病程进展其实就是正气不断虚耗、邪实不断加重的过程。正虚为本,邪实为标,正虚以脾肾虚衰、气阴亏虚为主,而实则以湿浊泛滥、瘀血内阻为主,形成脾肾虚衰、湿浊瘀毒内蕴的中医证候,故应以健脾补肾、泻浊祛瘀为治疗法则［3］。本研究应用温阳补肾膏治疗CRF,以探讨该膏方延缓肾衰竭的作用机理,为中药新药开发及中医药治疗CRF 提供临床依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年7 月～2022 年7 月本院收治的95 例CRF 患者为研究对象,根据治疗方法不同分为对照组(50 例)和观察组(45 例)。对照组年龄20～65 岁,平均年龄(53.28±2.61)岁；病程 3～7 年,平均病程(5.02±0.85)年；临床分期：2 期35 例,3 期15 例；原发病类型：糖尿病肾病16 例,高血压肾病12 例,肾小球肾炎14 例,其他8 例。观察组年龄19～65 岁,平均年龄(53.61±2.57)岁；病程 3～7 年,平均病程(5.11±0.78)年；临床分期：2 期32 例,3 期13 例；原发病类型：糖尿病肾病 17 例,高血压肾病15 例,肾小球肾炎8 例,其他5 例。两组患者年龄、病程、临床分期和原发病类型等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合脾肾气虚证的中医辨证分型标准［4,5］及CRF 的西医诊断标准［6,7］；②符合 CRF早中期(肾功能代偿期、失代偿期)的诊断(Scr 133～442 μmol/L 且 Ccr 20～80 ml/min)；③不限性别,年龄18～65 岁。

1.3 方法 两组患者均给予低盐低脂、低磷、高热量、优质低蛋白饮食。

对照组患者给予西医常规治疗。积极对患者进行常规西药治疗,如积极控制原发疾病,纠正水电解质紊乱、酸碱平衡失调,降低尿蛋白,改善肾血流及抗感染等。合并高血压患者应配合使用降压药,将血压控制在130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。糖尿病患者将糖化血红蛋白控制＜6.5%。控制血脂,避免使用肾毒性药物,排除用药禁忌时口服血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药物,主要为缬沙坦胶囊,p.o.,80 mg,q.d.。

观察组患者在西医常规治疗基础上口服温阳补肾膏治疗。温阳补肾膏统一由毕节市中医医院中药房提供,温水30 ml 冲后,于早中晚餐前30 min 各温服10 ml,1 剂/d,8 周为1 个疗程。

1.4 观察指标及疗效判定标准 比较两组患者治疗前后Ccr、Scr、BUN、24 h 尿蛋白定量、Hb、TGF-β1、中医证候积分及治疗效果。两组患者均于治疗前后清晨空腹抽血,检测 Scr、Ccr、BUN、24 h 尿蛋白定量、Hb、TGF-β1。疗效判定标准参考文献［5］分为显效、有效、稳定、无效,总有效率=(显效+有效+稳定)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后Scr、Ccr、BUN 比较 治疗前,两组患者Scr、Ccr、BUN 比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者Scr、BUN 低于本组治疗前,Ccr 高于本组治疗前,且观察组患者Scr、BUN 低于对照组,Ccr 高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后Scr、Ccr、BUN 水平比较()

表1 两组患者治疗前后Scr、Ccr、BUN 水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

β12.2 两组患者治疗前后Hb、24 h 尿蛋白定量、TGF-β1比较 治疗前,两组患者Hb、24 h 尿蛋白定量、TGF-β1比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组患者Hb、24 h 尿蛋白定量均较本组治疗前稍微改善,且观察组患者稍优于对照组,但差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者TGF-β1较本组治疗前明显降低,且观察组低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后Hb、24 h 尿蛋白定量、TGF-β1 比较()

表2 两组患者治疗前后Hb、24 h 尿蛋白定量、TGF-β1 比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前,两组患者中医证候积分比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者中医证候积分均较本组治疗前显著降低,且观察组低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较(,分)

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较(,分)

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.4 两组患者治疗效果比较 观察组患者治疗总有效率为93.33%,高于对照组的70.00%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗效果比较(n,%)

3 讨论

CRF 是各种慢性肾脏病发展的终末阶段。该病患病率高、肾替代治疗费用高昂,不仅威胁了人们的生命健康,还给社会和家庭造成了严重的负担。今后随着人口老龄化的加剧,CRF 的发病率将呈现上升趋势［8］。CRF 患者在早期可能无任何临床表现,或者出现轻微的乏力和食欲不振等,因此,多数患者会重视不足。随着病情的发展,肾功能逐渐减退,最终发展到肾衰竭和尿毒症阶段,患者会出现水肿、骨痛、昏迷、血压升高、胃肠道症状等临床表现,甚至危及生命。终末期肾病需要血液透析、腹膜透析、肾移植等现代医学技术进行治疗,在治疗过程中有感染等风险,且技术要求高。因此,延缓肾衰竭的进展,提高患者生存质量是医学研究的重点,也是医学亟待解决的问题。

任何原因引起的慢性肾脏病都会导致肾小球硬化及肾间质纤维化,最终发展为CRF。引起CRF 进行性进展的原因很多,机制复杂,病理基础主要表现为炎症细胞浸润、肾小球硬化和肾纤维化,其中肾纤维化是各种肾脏病进行性发展到终末期的主要原因。肾功能损害程度与肾纤维化呈正相关,肾纤维化的发展是不可逆转的［9］。TGF-β 是一类多功能、双向调节的细胞间信号蛋白,能够调控细胞周期、调节靶基因表达,对细胞的增值、分化、移行和最终的凋亡都有重要的影响。它在胚胎的生长发育、器官形成、细胞外基质形成等多种生理过程中发挥重要作用,最早是在大鼠肾纤维化的培养皿中发现TGF-β,它主要有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3这3 种亚型,它们的作用相似,但是各自作用的靶点却不一样,其中TGF-β1的产生主要在淋巴细胞和单核细胞,当组织发生慢性炎症或纤维化改变时,细胞间质中TGF-β1的含量会显著上升［10,11］。且现代实验研究表明TGF-β1是肾间质纤维化过程中最重要的作用因子之一,所以阻断它是防治肾纤维化的有效方法。Smad 蛋白是TGF-β1/Smad 信号传导中最关键的下游调节因子,实验研究证实Smad蛋白是唯一的TGF-β1受体胞内激酶底物,当被激活后可以将 TGF-β 信号从细胞表面受体传至细胞核中。Smad 蛋白作为TGF-β1调节中介,在肾纤维化的发生发展中起重要作用。所以,抑制TGF-β1的产生和活性,拮抗或阻断TGF-β1/Smad 信号传导途径可延缓肾纤维化的进展,干预TGF-β1/Smad 信号通路,对防止肾间质纤维化具有重要意义。

本实验研究结果显示：治疗后,两组患者TGF-β1较本组治疗前明显降低,且观察组患者低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明温阳补肾膏可以通过影响TGF-β1/Smad 信号通路抑制TGF-β1来实现抗肾间质纤维化,从而延缓CRF。治疗后,观察组患者中医证候积分低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05),表明温阳补肾膏可最大幅度的改善CRF脾肾虚衰的中医证候,提升治疗效果。SCr、BUN、Ccr是较为常见的肾功能指标,可有效反映肾小球滤过功能。本研究结果显示,治疗后,两组患者Scr、BUN 低于本组治疗前,Ccr 高于本组治疗前,且观察组患者Scr、BUN 低于对照组,Ccr 高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。表明温阳补肾膏可提高CRF患者疗效,改善肾功能。治疗后,两组患者Hb、24 h 尿蛋白定量均较本组治疗前稍微改善,且观察组患者稍优于对照组,但差异无统计学意义(P＞0.05),表明温阳补肾膏对CRF 患者的营养状况有一定改善作用,但作用不明显,究其原因,不排除与观察组患者服药时间较短,疗程不够有关。并且降低蛋白尿、改善肾衰竭患者营养状态本就是CRF 的治疗难点,存在见效慢、疗程长、易反复等特点。

肾纤维化是CRF 发展的必然结果,也是终末期肾病的重要病理特点［12］,现代医学治疗CRF 的原则之一就是延缓肾纤维化进程,以减轻肾功能损害。大量研究表明中医药治疗肾脏病的疗效肯定,故而深入研究中医药治疗肾脏病具有重要意义［13-16］。中医认为肾为水脏,主固摄,主津液,主藏精化气,而元气是生命活动的原动力,更是构建人体防卫功能的中坚力量。肾中精气有赖于脾胃运化的水谷精微的培育和补养才能不断充盈。脾胃后天之本,脾虚则运化失职。依据“脾肾虚则水妄行”的中医理论,若患者先天禀赋不足,或罹患慢性肾病日久,导致肾功能出现异常,加之六淫侵袭、七情内伤、饮食劳倦等损伤脾肾二脏,肾虚水气宣通不畅,脾虚又不能制水,导致三焦水液代谢不畅,瘀血及溺毒等滞留体内而不得下泻,渗于皮肤,流遍四肢,所以周身肿满。可见,该病乃本虚标实之症,脾肾虚损是该病发病之根本,标为湿浊瘀血内蕴。故对于CRF 的治疗,在考虑恢复肾功能的同时,也要兼顾排毒降浊,因此,当治以补脾益肾、活血解毒之法,以延缓肾损害进展,达到标本同治的目的［17-20］。基于这些理论,结合临床疗效观察,毕节市中医医院制定温阳补肾膏,该方由附片、肉桂、芡实、桑螵蛸、仙茅等38 味中药组成。功效：温阳补肾、补益心脾,故名温阳补肾膏。主治脾肾阳气虚损所致的多种慢性肾病,如：慢性肾炎、CRF、肾病综合征、隐匿性肾炎等疾病及其他以精神萎靡、腰膝酸软、小便清长、夜尿增多、畏寒肢冷、头晕心悸、不思饮食、大便稀溏或男子阳痿、遗精、女子月经不调等为主症的疾病。温阳补肾膏组方中,第一组为温补全身脏腑阳气的药物,如附片、肉桂、桂枝、党参等,这组药物配伍后,对全身脏腑器官的阳气不足有较好的温补作用,因为肾阳为人体阳气的根本,肾阳不足,全身阳气必然不足；第二组药物专司温肾阳,填补肾中精髓,如仙茅、淫阳藿、锁阳、阳起石、肉丛蓉、巴戟天、补骨脂、沙苑蒺藜、核桃仁、覆盆子等药物,这组药物是本方的主体,专为肾阳虚而立,另一组为对症而设的药物,如腰酸痛用桑寄生、续断、杜仲、牛膝,阳萎、遗精用蛇床子、韭菜子、五味子、桑螵蛸,夜尿频多用桑螵蛸、金樱子、芡实等固肾气,食欲不振用谷芽、麦芽,并兼有消除膏方的滋腻之性之功；“善补阳者,必于阴中求阳”,故又用了一组滋补肾阴的药物如女贞子、枸杞子、龟版等,以增强全方滋阴补阳的作用。另一组沉香、香附、陈皮可以理气行气,使膏方补而不腻,为全方调节药；当归、川芎具有活血功效,可以佐助行气药推动药力迅速到达全身脏腑器官,使膏方达到满意疗效。该方口感较好,患者能长期坚持口服,依从性好。

综上所述,温阳补肾膏治疗CRF 效果显著优于单独应用西药治疗,在改善中医证候、提高肾功能、减轻肾纤维化程度方面具有显著优势,值得临床推广应用。