扶正化痰方联合EGFR-TKI治疗晚期肺腺癌的疗效研究

苗健龙 刘瑞娟

济宁市第一人民医院呼吸与危重症医学科，济宁 272000

我国肺癌发病率和病死率均居恶性肿瘤的第一位，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约 占85%［1］，诊断时已为晚期的患者约57%［2］。晚期NSCLC 的治疗方案有传统的放化疗及新的免疫治疗、靶向治疗、抗血管生成药物治疗等方式。2006 年IMPASS 研究证实一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼较化疗能显著延长肺癌患者无疾病进展生存期（PFS），自此靶向治疗在EGFR 敏感突变肺癌中的治疗取得突破性进展，成为该组人群的一线首选治疗方案［3-5］。研究发现TKI类药物是一种小分子EGFR 抑制剂，目前应用于临床治疗的有一代、二代、三代TKI，第四代TKI 药物主要对抗携带EGFR C797S 突变，现处于研究阶段，未应用于临床［6］。该类药物常见的不良反应有间质性肺炎、腹泻、皮疹、口腔黏膜炎、甲沟炎等，甚至并发致死性间质性肺炎，所以减少药物3 级及3级以上不良反应是治疗过程中需要关注的问题。

近年来，研究证实部分肺癌患者联合治疗较单一方案治疗更能使患者获益。中药是我国瑰宝，现多项研究报道，联合中药治疗在肺癌患者中取得良好效果，能改善患者生存质量，延长生存时间［7-9］。但对于中药联合靶向药物治疗方面罕见相关报道。本文对扶正化痰方联合EGFR-TKI 对晚期肺腺癌患者疗效及安全性影响进行回顾性分析，现报道如下。

资料与方法

1.临床资料

入选济宁市第一人民医院自2017 年7 月至2019 年12月就诊的初治肺腺癌患者433例，其中ⅢB期或Ⅳ期不能手术患者239 例。所有患者通过肿瘤组织、胸腔积液或血液行EGFR 基因检测。据基因检测结果入选EGFR 敏感突变78例患者，治疗组40例、对照组38例。

2.纳排标准

纳入标准：（1）有明确组织病理学和（或）细胞学确诊的初治ⅢB 期或Ⅳ期EGFR 敏感突变肺腺癌；（2）胸部CT 至少有一处可测量病灶。排除标准：（1）不能接受靶向治疗者；（2）合并严重感染的患者；（3）患有其他恶性肿瘤患者；（4）胸片有明确的间质性肺炎或者肺纤维化的患者。

3.治疗方法

（1）对照组给予靶向药物治疗，方案如下：吉非替尼0.25 mg 1 天1 次口服或埃克替尼125 mg 1 天3 次口服或厄洛替尼150 mg 1天1次口服。（2）治疗组治疗方案：靶向治疗联合扶正化痰方。扶正化痰方基本方：党参15 g、半夏10 g、黄芪30 g、茯苓10 g、陈皮5 g、当归10 g、白术15 g、浙贝15 g、甘草5 g。由医院煎药室统一煎煮，每袋150 ml。服用方法：1 天1剂，早晚分服。治疗疗程至疾病进展或出现无法耐受的不良反应或患者拒绝继续治疗为止。

4.随访及观察指标

（1）随访：随访时间为2年。第1年：开始治疗后1个月，以后每2 个月随访1 次。第2 年：每3 个月随访1 次。（2）观察指标。①卡式功能状态量表（KPS）评分：显效，评分增加≥20分；有效，增加≥10分；稳定，增加或减少＜10分；无效，减少≥10分以上。②靶向药物不良反应：据EGFR-TKI不良反应管理专家共识，不良反应分为1～5 级。每次随访详细观察记录指标：皮疹、腹泻、甲沟炎、间质性肺炎、肝损害、口腔黏膜炎。③PFS。④肿瘤病灶评价（RECIST 标准）：客观缓解率（ORR）=［完全缓解（CR）例数+部分缓解（PR）例数］/总病例数×100%。

5.统计学方法

应用SPSS 25.0 进行统计分析；计量资料符合正态分布用均数±标准差描述，两组间比较用独立样本t检验；计数资料比较用χ2检验或Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法分析2组PFS。以P＜0.05作为差异有统计学意义判断标准。

结果

1.两组患者临床资料

共入选78例患者（治疗组40例，对照组38例），男36例（治疗组17例，对照组19例），女42例（治疗组23例，对照组19 例），年龄（60.65±12.12）岁，治疗组年龄30～88岁，对照组年龄34～81 岁。治疗前KPS 评分（63.84±15.30）分，其中治疗组（63.75±15.30）分，对照组（63.94±15.51）分。两组患者的性别、年龄、KPS 评分差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组晚期EGFR敏感突变肺腺癌患者临床资料

2.两组患者疗效评价

两组ORR 比较差异无统计学意义（82.50%比81.57%，χ2=0.011，P＞0.05）；随访2年，治疗组PFS 6.0～18.0 个月，对照组PFS 7.0～13.0 个月，两组mPFS 差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组与对照组治疗后KPS 评分比较，显效及有效患者比例增加，差异有统计学意义（77.50%比55.26%；P＜0.05）。见表2。

表2 两组晚期EGFR敏感突变肺腺癌患者疗效比较

3.两组患者不良反应比较

治疗组≥3级不良反应发生率较对照组降低，但差异均无统计学意义。两组肝功能、皮肤损害、腹泻、口腔黏膜炎、间质性肺炎发生率分别为2.50%比2.63%、5.00%比7.89%、2.50%比7.89%、2.50%比5.26%、0比2.63%（均P＞0.05）。见表3。

表3 两组晚期EGFR敏感突变肺腺癌患者≥3级不良反应比较[例（%）]

4.联合治疗对患者生存期的影响

采用Kaplan-Meier法分析两组PFS，差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。

讨论

本研究对扶正化痰方联合EGFR-TKI 治疗EGFR 敏感突变肺腺癌患者的临床疗效进行回顾性分析，研究结果表明：联合治疗可以提高EGFR 敏感突变肺腺癌患者生存质量，可能会降低患者不良反应发生率，但不能明显延长患者PFS。

中医认为肺癌的病因与脏腑功能失调、正气虚损，从而聚湿生痰，凝结成块，形成肿物［10-12］。临床研究结果显示：康莱特、华蟾素等中药注射液与EGFR-TKI 联用可以改善患者的免疫状态及生活质量，对提高疗效及延长生存期有一定作用。本研究扶正化痰方中黄芪、白术、党参、甘草、茯苓能补气、杜绝痰生成。半夏、陈皮、茯苓、浙贝能化痰软坚，又能止咳，改善患者咳嗽、咳痰、喘息等症状，与上述补气药物同用能起到补气化痰、标本同治的作用。肺癌的靶向药物治疗过程中，会发生腹泻、皮疹、口腔黏膜炎等不良反应［13］，中药不仅能通过促进肿瘤细胞凋亡、预防肿瘤侵袭转移等机制针对肿瘤细胞本身起作用，还能调节肿瘤微环境。研究显示陈皮提取物能增强免疫介导的小鼠肾肿瘤模型的抑瘤作用，陈皮中的柠檬酸及次级代谢产物能抑制肿瘤细胞中的P-糖蛋白活性，可能会增加抗肿瘤药物的疗效，本研究证实扶正化痰方能提高患者生活质量，但不能明显延长患者PFS，是否能改善患者总生存期（OS）需进一步研究证实。

本研究结果显示中药联合靶向药物治疗是一种安全有效的治疗措施，能改善患者生活质量。但本文为回顾性研究，未来值得进一步多样本、多中心的临床研究，为中药抗肿瘤治疗提供循证医学证据。