脂联素检测在2型糖尿病诊治中的研究进展

贺思思,孙鸿妍,张晓天,杨 梅,任浩文,朱洪权*

(1.吉林大学白求恩第二医院 检验科,吉林 长春130022;2.吉林大学基础医学院 病理生理系,吉林 长春130021)

研究发现,2型糖尿病(T2DM)患病率增加是糖尿病患病率增加的最主要原因[1-2]。胰岛素抵抗是T2DM的重要发病机制,其导致的长期慢性高血糖可引起肾脏、心血管、神经等器官损害及功能障碍,最终可导致死亡[3]。尽早筛查出T2DM高危人群,及时给予生活干预和治疗可有效延缓或阻止T2DM发展。因此寻找可以发现T2DM高危人群的生物标志物及更有效的治疗手段尤为重要的。脂肪细胞可分泌脂联素,脂联素与其受体结合后可显著降低胰岛素抵抗,调解糖代谢[3]。本文就脂联素的生物学特性及近年在T2MD诊治中的进展综合如下。

1 脂联素的生物学特性

脂联素是由脂肪细胞分泌的分子量约为30 kDa的循环蛋白,作用于肝脏、血管和胰腺等组织,发挥胰岛素增敏、降血糖和抗炎等决定性作用,是一种多功能调节剂[4-6]。脂联素由N端分泌信号序列、高变结构域、胶原结构域和一个C端球状结构域组成。人体血液循环的脂联素主要以球形脂联素(gAD)和全长型脂联素(fAD)存在,fAD翻译后修饰为不同的多聚体,包括三聚体(LMW)、六聚体(MMW)和高分子量多聚体(HMW),HMW是脂联素主要活性形式[7]。

2 脂联素受体结构与功能

脂联素主要与其受体结合发挥调节糖代谢的作用。脂联素受体主要包括AdipoR1和AdipoR2。骨骼肌表达的AdipoR1,对gAD具有较高亲和力,AdipoR2主要局限于肝脏,是fAD和gAD的中等亲和力受体。二者共同介导脂联素发挥抗糖尿病作用[7-8]。钙粘蛋白(T-cadherin)也可作为脂联素辅助受体存在[7]。AdipoR1、R2的7次跨膜结构围成1个空腔,引导3个组氨酸残基与1个锌离子配位,脂联素与其结合后启动下游信号事件[9]。

脂联素受体的低表达与T2DM高发病率相关。YAMAUCHI等[10]研究发现敲除AdipoR1、R2基因的小鼠血清胰岛素浓度显著高于对照组小鼠,其血糖与胰岛素抵抗指数明显增高,糖耐量受损,表明胰岛素抵抗的发生与脂联素受体的下调有关,参与T2DM发病过程。LAWBU等[11]证实在高脂饮食小鼠模型中,增强AdipoR1在肌肉中表达可改善糖耐量受损和胰岛素抵抗。此外,AdipoR1、R2具有神经胺酶活性,有研究表明,诱导小鼠AdipoR1和R2在肝细胞中的过表达,可将神经酰胺水解,降低神经酰胺的胰岛素抵抗、炎症和动脉粥样硬化等作用,调节全身糖脂代谢稳态[12]。综上,AdipoR1和R2的表达被认为与T2DM易感性相关,是潜在的治疗位点。

3 脂联素调节血糖机制

肥胖或代谢综合征引起的慢性炎症细胞因子升高,可增加胰岛素抵抗,是T2DM主要的发病机制之一。脂联素可抑制核因子-κB和肿瘤坏死因子-α的分泌,发挥抗炎作用。AdipoR1、R2还具有神经酰胺酶作用,产生的1-磷酸鞘氨醇对胰岛B细胞具有保护作用[13]。脂联素与AdipoR1、R2的C端结合,受体胞内N端与接头蛋白结合,启动下一级信号通路。脂联素可通过诱导骨骼肌和肝脏AMP依赖蛋白激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶磷酸化,调节糖代谢[14]。gAD和fAD增加骨骼肌细胞葡萄糖转运体-4(GLUT-4)转运,增加对葡萄糖的摄取。脂联素与 AdipoR2 结合可导致过氧化物酶体增殖活化受体-α(PPAR-α)信号通路的活性增加,增加胰岛素敏感性。

4 脂联素检测在T2DM诊断中的应用

4.1 脂联素血清水平检测

空腹血糖受损(Impaired Fasting Glucose,IFG)和糖耐量异常(Impaired Glucose Tolerance,IGT)是T2DM的前期状态,是从正常糖耐量向T2DM过渡的中间阶段[15]。在IFG和IGT阶段血清脂联素已低于正常浓度,早期低脂联素水平是T2DM的强危险因素,因此,脂联素可作为发现、诊断T2DM高风险个体及监测疾病进展的指标[16-17]。LI等[18]对3 008名受试者的血清脂联素水平进行检测,在随访的6年中,有164名受试者发展为T2DM,其脂联素浓度都处于较低水平。统计分析发现,随着脂联素浓度自然对数增加,T2DM发病率降低。此结论与其他研究结果一致,早期低脂联素水平是T2DM的强危险因素[16-17,19]。GALLA等[20]研究发现低脂联素水平与IGT存在初步关系,脂联素检测可提示T2DM前的阶段。脂联素与T2DM的发展有很强的相关性,脂联素浓度与胰岛素敏感性呈正相关。

脂联素在血清浓度较高,可达5～10 μg/ml,约占所有血浆蛋白的0.01%,与传统糖耐量实验相比,血清脂联素检测操作简便、耗时更短,更易被检出[13]。此外,成纤维细胞生长因子-21、半乳凝素-3、铁蛋白分别与脂联素的比值也可作为评估T2DM风险的新指标,联合检测可更准确的诊断T2DM[6,21-22]。另有研究表明,胰岛素、瘦素与脂联素联合检测可早期诊断糖耐量受损和胰岛素抵抗[23]。因此脂联素可作为发现糖尿病前期重要的诊断因子之一。

4.2 脂联素基因检测

血清脂联素的水平受脂联素基因调控,因此可通过检测脂联素基因早期发现T2DM高风险人群。脂联素基因(ADIPOQ)位于3q27染色体上,包含3个外显子和2个内含子,该基因上定位了T2DM的易感性位点[3]。T2DM是一种具有遗传特性的疾病,当父母一方患有T2DM,子女发生T2DM的风险约增加40%,当父母双方都患有T2DM时,这一风险增加到70%[24]。ADIPOQ的单核苷酸多态性(SNP)与T2DM发生的风险有关,ADIPOQ部分的SNP被认为是T2DM遗传的潜在标记。ALFAQIH等[16]对130名约旦前驱糖尿病患者以及130名对照组受试者脂联素基因进行检测发现:rs1501299的GT和TT基因型相对于GG基因型增加了糖尿病前期的风险。证实了脂联素的SPN与T2DM发病风险相关。HUSSAIN等[25]对伊拉克400名T2DM患者和400名健康人rs2241766进行基因分型,发现rs2241766T>G是伊拉克人发生T2DM的危险因素,与血脂和胰岛素抵抗有关。CUI等[26]发现rs10937273、rs182052、rs2241767和rs266729与T2DM相关。ZHOU等[27]发现rs16861194A>G受试者患T2DM的风险增加。

随着基因检测技术的广泛开展,疾病诊断到达了新的阶段。对脂联素不同SNP位点进行检测,识别T2DM高危人群,可通过改善生活方式,增加脂肪组织分泌脂联素水平,作为预防或延缓其向T2DM进展的有效方法。脂联素SNPs受环境、种族、遗传等因素影响,在不同人群中存在差异,通过分子诊断的方法可更加精准的对T2DM高危人群基因进行检测,对T2DM的诊断、治疗及预防具有重要临床意义。

5 脂联素在T2DM治疗中的应用

5.1 增加脂联素浓度

血清脂联素水平增加可改善T2DM患者胰岛素抵抗,降低血糖浓度。目前被广泛认可的PPAR-γ激动剂噻唑烷二酮(TZD),如罗格列酮和吡格列酮,其可通过增加脂联素mRNA的表达和分泌,提高T2DM患者血清脂联素浓度,患者空腹血糖水平显著降低,体重明显增加[28]。Omega-3可以通过抑制瞬时受体电位的典型Ca2+通道来促进脂联素的合成[29]。此外,血管紧张素受体拮抗剂或咪唑啉类药物[30]等均可使脂联素水平增加。大麻素-1(CB1)受体阻断剂也可调节脂联素水平,但由于其对中枢神经系统的损害作用尚未应用于临床[31]。BANERJEE等[32]研究发现给T2DM大鼠皮下注射质粒脂联素,3周后,T2DM大鼠血糖水平降至健康大鼠水平。因此,增加血清脂联素浓度可有效降低T2DM患者血糖水平。

5.2 增加脂联素受体刺激及表达

增加脂联素受体刺激及表达可提高脂联素水平,脂联素受体激动剂AdipoRon可模拟脂联素的促代谢过程,发挥降血糖作用,且AdipoRon不会导致由于直接注射脂联素引起的相关副作用[33]。最近有研究表明,AdipoRon不仅可改善T2DM,对糖尿病肾病等糖尿病并发症也有一定的靶器官保护作用[33]。MAZAHERIOUN等[34]发现T2DM患者补充n-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)10周后,可明显增加患者AdipoR1和AdipoR2基因表达及血清脂联素水平。因此,增加脂联素受体的刺激及表达有望成为T2DM治疗的一种新方向。

6 小结

脂联素在T2DM发病机制中发挥着重要作用,低血清脂联素水平及特殊基因型都可增加T2DM发病风险。脂联素有望成为诊断T2DM的风险指标。调节T2DM患者体内脂联素浓度、脂联素受体及脂联素受体基因表达,可改善胰岛素抵抗,脂联素对于治疗T2DM存在广泛的应用前景。但目前部分观点认为骨密度降低、肿瘤生长等不良反应可能与脂联素过表达有关。未来应更多探究脂联素在基因水平的调控、脂联素受体下游的信号通路机制及脂联素在细胞内的活性,需要更多动物模型及临床实验来验证。