以UNC13D基因突变所致的家族性噬血细胞综合征伴EB病毒感染一例

杨璐，游静茹，白海，周进茂，张君玲

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730050；2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院血液科，甘肃 兰州 730050

噬血细胞综合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是一类由原发或继发性免疫调节系统异常激活、增殖导致多器官及多系统受累的过度炎症反应综合征，临床表现错综复杂，病情进展快且致死率较高，但临床认识尚不足，故及时发现并诊断、治疗十分重要。近期本科收治一例以UNC13D基因突变所致的家族性噬血细胞综合征伴EB病毒感染患者一例，现对其发病情况、诊疗经过进行报告并对相关文献进行复习，为临床诊断、治疗提供参考。

1 病例简介

患者，男性，32岁，主因“咽部不适3 d，发热1 d”于2022年1月28日入院。患者自诉入院前3 d无明显诱因出现咽部疼痛，自行口服“阿莫西林、布洛芬”等药物后症状未见减轻。入院前1 d出现发热，体温最高达39.8℃，自行口服“布洛芬、莲花清瘟颗粒”，并于当地门诊输液治疗(具体药物不详)，体温可降至正常，但仍反复，后于本院发热门诊，血常规：白细胞计数(WBC)2.16×109/L、中性粒细胞计数(N)1.38×109/L、血红蛋白浓度(HGB)134 g/L、血小板计数(PLT)78×109/L；胸部CT未见异常。遂以“发热，白细胞升高”收住本科。既往史、个人史及家族史无特殊。入院查体：体温38.0℃，呼吸20次/min，心率112次/min，血压119/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。咽部充血，右侧扁桃体I度肿大。余未见阳性体征。

入院后积极完善相关检查。血常规：WBC 1.65×109/L、N 1.07×109/L、HGB 126 g/L、PLT 59×109/L。免疫全项：抗“O”165.0 IU/mL、C反应蛋白1.910 mg/dL、补体C4 42.3 mg/dL。感染监测组合：降钙素原(PCT)0.289 ng/mL、白介素-6(IL-6)40.3 pg/mL。生化：甘油三脂2.57 mmol/L。真菌葡聚糖(D-葡聚糖)230.60 pg/mL。腹部超声示：脾大，肋下刚及。外周血细胞形态未见特殊异常。根据化验结果建议患者行骨髓穿刺术，了解有无血液系统相关疾病，患者本人拒绝。经过给予抗感染、清热解毒、保肝、补液及对症治疗等1周后咽痛症状减轻，咽部充血较前减轻，右侧扁桃体肿大较前缩小，复查感染指标有所下降，仍间断发热，体温波动36.1℃～38.3℃，血常规三系均减少，再次建议患者行骨髓穿刺术，患者表示考虑中。

2022年2月8日，复查血常规：WBC 0.94×109/L、N 0.63×109/L、HGB 114 g/L、PLT 57×109/L。生化：白蛋白30.2 g/L。感染监测组合：PCT 0.304 ng/mL、IL-612.4 pg/mL。血凝：纤维蛋白原1.41 g/L。血脂分析：甘油三脂2.34 mmol/L。铁蛋白6 197.5μg/L。GM试验、TORCH四项、真菌+内毒素、尿便常规、输血前检查未见异常。血培养阴性。腹部超声：脾大，脾门处厚4.4 cm，长13.2 cm，肋下刚及。胸部CT：(1)双肺轻度间质增生；(2)左肺下叶条索影，多考虑线性肺不张；(3)左侧胸膜局限性增厚、粘连；(4)左侧胸腔少量积液。骨髓细胞形态学检查：分类不明细胞占9.2%，噬血细胞较易见骨髓象。根据HLH诊断标准(LH-2004)目前考虑为：噬血细胞综合征。进一步筛查引起噬血细胞综合征的病因。2022年2月11日，相关结果回报：黑热病及布病结果均阴性。EB病毒抗体、抗酸杆菌、埃可病毒、柯萨奇病毒均阴性。肿瘤全项未见异常。PET-CT：未见淋巴瘤及肿瘤相关病灶。sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)27 300 U/mL。NK细胞活性检测：NK细胞活性减低，1.6%。免疫分型：淋巴细胞约占有核细胞的13%，比例减低，各淋巴细胞亚群分布大致正常。原始区域细胞约占有核细胞的1%，髓系细胞约占有核细胞的57%，部分细胞考虑存在发育异常。向患者及家属沟通，建议尽早HLH-1994方案诱导治疗，根据2018年《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》推荐进行诱导治疗，给予HLH-1994方案(VP-16+地塞米松)：依托泊苷(VP-16)：第1～2周150 mg/m2、1周2次，第3～8周150 mg/m2、1周1次；地塞米松：第1～2周10 mg·m-2·d-1，第3～4周5 mg·m-2·d-1，第5～6周2.5 mg·m-2·d-1，第7周1.25 mg·m-2·d-1，第8周减量至停药。

2022年2月17日，EB病毒定量(EBV-DNA)：5.18×105copies/mL。目前考虑为：EB病毒感染导致的噬血细胞综合征，建议病情稳定后行异基因造血干细胞移植，患者及家属考虑中。治疗上继续按期完成治疗及对症支持治疗。2022年3月1日，噬血细胞综合征相关基因结果回报：UNC13D基因突变，检测到UNC13D基因Exon9上存在移码变异c.706(p.Asp236ThrfsTer13)(杂合，变异频率为44%)，根据ACMG指南，该变异为可能致病性位点。目前可诊断为：原发性噬血细胞综合征。进一步筛查其哥哥、儿子噬血细胞综合征相关基因同为UNC13D基因突变。此型病情凶险、进展迅速，且药物治疗易复发，建议尽快行HLA配型寻找合适供者行异基因造血干细胞移植。

患者应用HLH-1994方案(VP-16+地塞米松)治疗后，未再发热，各项指标逐渐恢复，期间间断给予成分输血支持治疗，3月7日复查血常规：WBC 5.04×109/L、N 4.17×109/L、HGB 91 g/L、PLT 185×109/L，患者及家属要求出院休养，告知院外继续按期口服HLH-1994方案(VP-16+地塞米松)，定期本科随访。

2 讨论

噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一种罕见的、潜在的、致命的免疫调节紊乱，使细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞异常激活、增殖导致细胞因子风暴，最终导致多器官系统损伤[1]，死亡率高达88%[2]。按照病因分为原发性HLH和继发性HLH。原发性主要包括家族性HLH(FHL)、免疫缺陷综合征相关性HLH和EB病毒(EBV)驱动HLH。继发性HLH中最主要的病因是感染[3]和肿瘤[4]，尤以EBV感染最为多见，有研究表明EBV感染患者总生存率低于未感染EBV者[5]。HLH临床表现错综复杂，主要特征为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少和凝血功能障碍等。

家族性噬血细胞综合征(familial hemophago-cytic lymphohistiocytosis，FHL)是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，FHL分为FHL1、FHL2(PRF1基因突变)、FHL3(UNC13D基因突变)、FHL4(STX11基因突变)、FHL5(STXBP2基因突变)5个亚型，多在婴幼儿期发病，青少年也有报道。有研究表明，FHL2和FHL3发病率相对较高，无论发病年龄或突变类型，生存率都很差[6-7]。由于临床特征不典型且复杂多样，容易误诊、漏诊。本例患者考虑为以UNC13D基因突变的原发性噬血细胞综合征，FHL3型，有研究报道[8]该类型预后较差。

国际组织细胞协会修订后的HLH-2004诊断标准[9]是目前公认的、广泛使用的诊断标准，符合以下任一条即可诊断为HLH：(1)分子诊断：存在HLH相关病理性突变的致病基因：PRF1、UNC13D、STX11等；(2)符合以下8条指标中的5条：①发热：体温>38.5℃，持续超过1周；②脾大；③累及外周血两系或三系血细胞减少，即HGB<90 g/L，PLT<100×109/L，N<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④三酰甘油≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血细胞；⑥血清铁蛋白≥500 g/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧sCD25升高。在2018年《噬血细胞综合征诊治中国专家共识》[10]中关于HLH-2004诊断标准的补充说明：无论儿童还是成年患者，HLH-2004诊断指南都是目前HLH临床诊断应遵循的原则。本例患者以持续高热伴咽痛为主要症状，腹部超声提示脾大，外周血三系细胞进行性减少，纤维蛋白原<1.5 g/L，骨髓细胞形态学提示可见噬血细胞，血清铁蛋白≥500 g/L，NK细胞活性降低，sCD25升高，8条诊断标准中满足5条以上，诊断噬血细胞综合征明确。PET-CT排除了肿瘤相关引起的继发性HLH；黑热病、布病、抗酸杆菌、埃可病毒、柯萨奇病毒均阴性，排除了相关感染引起的继发性HLH；EB病毒定量(EBV-DNA)升高，考虑EB病毒相关噬血细胞综合征。后患者嗜血细胞综合征相关基因结果示UNC13D基因突变，且筛查其哥哥、儿子均有UNC13D基因突变，最终诊断为原发性噬血细胞综合征，FHL3型。由此，对于临床中出现不明原因的持续高热伴血细胞减少，肝脾肿大及凝血功能异常的患者，应怀疑HLH可能，并完善相关指标检查。有学者建议，为了HLH提高诊断的准确性、完整性，需要遵循三步骤原则：疑似诊断-确定诊断-病因诊断[11]。在《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)》中指出[12]，患者符合HLH诊断标准时，应及早行病因筛查，指导后续治疗。

HLH的治疗主要包括控制过度炎症状态的诱导治疗和控制原发病及纠正免疫缺陷的病因治疗。目前公认的HLH诱导治疗方案为HLH-1994和基于此修改后的HLH-2004指南。关于HLH的挽救治疗，国内外尚未形成统一的方案，在《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)》中推荐使用的挽救治疗方案包括：DEP化疗方案(多柔吡星脂质体+依托泊苷＋甲泼尼龙)、芦可替尼(ruxolitinib)、依帕伐单抗(emapalumab)及其他治疗靶向治疗或免疫治疗。也有研究建议将异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)作为挽救治疗方案[13]。一项纳入87例成人(≥18岁)HLH患者接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)的回顾性研究中[14]，中位生存时间为13.9个月，3年和5年的总生存率(OS)为44%。Allo-HSCT是目前能够治愈原发性HLH的唯一选择，如果已证实为家族性或遗传性HLH，应尽早积极准备配型及时进行移植并从中获益。目前国内外有多个关于JAK1/2选择性抑制剂芦可替尼单药或联合糖皮质激素、免疫化疗等治疗HLH的个案及临床研究报道均显示出积极的治疗效果[15-16]。另外，在一项前瞻性随机对照研究中表明，早期血浆置换可在较短时间内改善儿童重症HLH的临床症状与体征，降低全身炎症反应及缩短PICU住院时间，血浆置换可能成为治疗儿童重症HLH的一项有效辅助治疗方法[17]。本例患者考虑为家族性HLH，给予HLH-1994方案诱导治疗及抗病毒、输注成分血等对症支持治疗，同时建议患者与家属积极进行HLA配型寻找合适供者行异基因造血干细胞移植。

综上所述，噬血细胞综合征是罕见且极有可能被低估的综合征，临床表现复杂多样，缺乏特异性，病情进展快，预后差，临床医生目前的知识只能依赖于少量的病例报告、研究报道。因此，及时发现、及早诊断、积极治疗，降低病死率,减少误诊误治显得尤为重要。